劉愛榮，趙鳳菊（綜述），羅 莉，高力英（審校）

（甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科，蘭州 730050）

宮頸癌是全球婦女發(fā)病率僅次于乳腺癌的惡性腫瘤，居我國女性惡性腫瘤之首。放射治療適用于所有期別。國內外報道其總的5年生存率為45%～50%，傳統(tǒng)盆腔外照射因技術有限且并發(fā)癥多，逐漸被三維適形放療、調強適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）取代，三維高劑量率近距離放療逐漸應用于臨床，而影像引導放療（image guided radiotherapy，IGRT）在內外放療期間可動態(tài)監(jiān)測腫瘤體積與周圍組織關系，及時調整治療方案。但上述治療方法國內用于婦科惡性腫瘤起步晚，病例數(shù)少，隨訪時間有限，經(jīng)驗尚不足，對于器官移位、腫瘤靶區(qū)確定、計劃重復性以及IMRT與腔內放療配合等問題仍將需要大量的、隨機的、長期的觀察研究。

1 外照射的進展

1．1 宮頸癌放射治療的現(xiàn)狀 體外照射是宮頸癌根治性放療的重要組成部分，主要照射范圍有盆腔、宮頸癌蔓延和淋巴結轉移區(qū)域。除宮頸原位癌和Ⅰa期患者可單純行腔內放療外，其余各期均應配合體外照射。目前體外照射國內大部分醫(yī)院都在使用AP/PA（前后對穿野），雖然靶區(qū)內劑量分布比較均勻，但直腸、膀胱全部體積均在照射野內，臨床上放射性直腸炎發(fā)生率為10%～20%，且80%在完成放射治療后6個月至2年間出現(xiàn)，而放射性膀胱炎發(fā)生率在3%左右［1］。近年多項研究表明，常規(guī)放療時大部分直腸、膀胱和部分小腸所接受劑量與靶區(qū)（宮頸、子宮、髂內、髂外淋巴結）處方劑量一致，小部分受照量高出處方劑量的0．8%～3．4%。一項回顧性的研究［2］常規(guī)照射45～50 Gy時，Ⅲ～Ⅳ級并發(fā)癥發(fā)生率達4%～15%，40%出現(xiàn)長期慢性腹瀉，2%～8%在1年左右出現(xiàn)嚴重的膀胱并發(fā)癥。鑒于宮頸癌常規(guī)外照射有多種不良反應及并發(fā)癥，對后期追加腔內放療帶來了一定的困難，近年從事婦科腫瘤放療的研究者在不懈努力，尋找了一種既能最大限度地殺滅腫瘤，提高腫瘤治療比，又能保護直腸、膀胱等危及器官的精確治療手段。

1．2 精確放射治療的特點 由于計算機技術及醫(yī)學影像學的不斷發(fā)展，相繼出現(xiàn)了三維適形放射治療、調強適形放射治療及圖像引導放射治療等精確放療技術，三維適形放療和IMRT的共同特點是腫瘤劑量分布的高劑量區(qū)外圍有十分陡的劑量下降梯度，從而使高精度、高劑量、高療效和低損傷的現(xiàn)代放療模式得以實現(xiàn)。而CT、正電子發(fā)射斷層、超聲和光束掃描的三維劑量測試技術的發(fā)展，使宮頸癌治療靶區(qū)及危及器官的劑量檢測更加精確。盡管調強適形放射治療應用于臨床僅幾年時間，卻引起腫瘤放療界［3］廣泛的重視，并逐漸用于宮頸癌治療。有學者對宮頸癌患者進行IMRT與常規(guī)放射治療隨機對照研究，結果表明IMRT可改善腫瘤靶區(qū)的劑量分布，減少消化道、泌尿系統(tǒng)及骨髓的不良反應，更好地保護膀胱、直腸等正常組織。

1．2．1 三維適形放療與IMRT、IGRT 三維適形放療是射線高劑量區(qū)域與臨床病變靶區(qū)形狀高度一致的一種現(xiàn)代腫瘤放射治療手段，為達到劑量分布的三維適形度，在照射方向上，照射野的形狀必須與靶區(qū)的形狀一致，根據(jù)CT掃描三維重建圖像資料，選擇射線入射方向和形狀，調整劑量分布，使90%等劑量曲線包繞全部的計劃照射區(qū)，對于整個腫瘤組織能夠受到較均勻地照射，并最大限度地減少對周圍正常組織的放射量。

IMRT是在三維適形放療的基礎上發(fā)展的一種先進的體外三維立體照射技術，通過照射野的射束劑量調節(jié)不但使高劑量區(qū)的形狀在三維方向上與靶區(qū)一致，且靶區(qū)內與表面的劑量處處相等，同時還應盡可能減少靶區(qū)周圍危及器官或正常組織的照射劑量，有效地提高腫瘤的治療增益比，提高腫瘤的局控率。由于IMRT具有優(yōu)化配置每一射束權重的特點，與三維適形放療相比其產(chǎn)生的劑量分布具有凹形的外觀、緊湊的劑量梯度及射野內劑量較均勻等特點。目前，調強放療逐漸被臨床廣泛應用，但有關靶區(qū)界定、體位固定及重復性等問題仍待驗證［4-6］。

臨床實踐中，因器官運動、體位變動以及腫瘤的大小形狀的變化，在放射治療中存在著不可避免的誤差。為了減少擺位誤差，提高腫瘤靶區(qū)照射劑量的同時減少正常組織的受量，將放射治療機與成像設備結合在一起，在治療時采集有關的圖像信息，確定治療靶區(qū)和重要結構的位置、運動，并在必要時進行位置和劑量分布的校正，稱為IGRT。特指千伏級影像直接用于放療精確定位。臨床研究已證實IGRT在精確定位及治療方面顯示諸多優(yōu)勢，如減少擺位誤差，縮小計劃靶體積;校正治療分次間的靶區(qū)移位和變形;可觀察同一分次治療靶區(qū)運動等。目前IGRT在頭頸部腫瘤、肺癌、前列腺癌的放射治療中已有較多研究［7-14］，但在婦科腫瘤，尤其是宮頸癌的放射治療中成熟的經(jīng)驗不多。

1．3 宮頸癌IMRT 文獻報道IMRT在宮頸癌中的應用以術后放療和局部復發(fā)為主。Salama等［3］研究子宮切除術后采用IMRT行全盆照射時劑量增加到54 Gy在理論上是可行的，結果表明IMRT比傳統(tǒng)盆腔外照射更能減少正常組織受損的風險，可顯著降低小腸、膀胱和直腸的受照劑量。Wang等［15］將68例宮頸癌術后需放療的患者隨機分兩組，33例行IMRT，35例行常規(guī)四野放療，68例患者均同時予順鉑增敏化療，結果顯示IMRT組胃腸及泌尿系統(tǒng)的反應明顯減輕，患者的耐受性好。有研究［16］對62例宮頸癌行IMRT，其中放療組42例，手術組18例，結果為單純放療組3年無病生存率為67．8%，手術組為78．9%。盡管宮頸癌調強適形放療具有較多優(yōu)勢，但是，具體實施中還存在許多值得研究探討的問題。

1．3．1 器官運動及充盈對靶區(qū)勾畫的影響 應用IMRT必然要考慮放療中和分次治療期間的器官運動問題。宮頸作為一個特殊器官，通常隨著膀胱的充盈，在不同的時間、位置常發(fā)生改變。郝光軍等［17］研究表明，宮頸癌IMRT勾畫計劃靶體積時，膀胱、直腸的充盈狀態(tài)的變化是造成靶區(qū)位移的關鍵因素，建議定位前及每次治療前均進行膀胱灌注以控制膀胱的充盈程度，便于勾畫靶區(qū)。目前有關宮頸癌放療靶區(qū)勾畫的文獻少見，因定位技術差異、經(jīng)驗不同及觀點爭議尚未形成統(tǒng)一的勾畫標準，多數(shù)采用計劃靶體積=臨床治療體積（clinical treatment volumes，CTV）+1 cm。黃曼妮等［18］認為，向前外放10 mm，其余各方向外放5mm更能體現(xiàn)IMRT的優(yōu)勢。但是具體的標準，還須大量的隨機對照研究得出最終結論。

1．3．2 劑量-體積限制與要求 近3年，每屆歐洲放射腫瘤協(xié)作組會議均有關于宮頸癌IMRT的報道，焦點為IMRT可明顯減少直腸、膀胱等危及器官的并發(fā)癥。Ahamad等［19］發(fā)現(xiàn)，當盆腔骨V20＞75%時，Ⅱ級以上的血液毒性明顯增加。進一步分析顯示，骨盆下部如恥骨、坐骨、髖臼、近端股骨及骶骨是最明顯的影響因素。研究者［20］提出，優(yōu)化IMRT計劃，使上述骨的照射劑量降低，可減少骨髓抑制。已報道的IMRT文獻中反映的僅是對劑量適度的改進和危及器官并發(fā)癥減少，未涉及對腫瘤照射劑量提高，多數(shù)分割量為常規(guī)劑量1．8～2．0 Gy/次，據(jù)此研究者認為將需要更長時間的密切隨訪，才能得出IMRT劑量學優(yōu)勢的真正價值。美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）與多個歐洲協(xié)作組于2008年共同發(fā)表有關宮頸癌臨床靶體積勾畫指南［21］，文中指出盆腔內危及器官的劑量體積限制:直腸V40＜40%，膀胱V40＜30%，小腸V30＜40%，骨髓 V20＜50%，股骨頭 V40＜5%，腎臟V25＜33%，脊髓最大劑量＜40 Gy。

1．3．3 IMRT的適用范圍 由于不同地域發(fā)病情況各異，國內IMRT主要應用在鼻咽癌中，而國外主要用于前列腺癌，婦科腫瘤的調強放療目前國內報道很少。文獻資料報道，IMRT多數(shù)用于宮頸癌術后及局部復發(fā)的患者，對減少并發(fā)癥獲益。雖然常規(guī)盆腔外照射和腔內放射治療有多種不良反應，嚴重影響患者的生活質量和生存時間。而且，IMRT可大幅度減少正常組織的照射劑量和體積，提高治療比，將成為宮頸癌放療的主要研究方向，但是該項技術仍然不能代替根治性外照射配合腔內放療即經(jīng)典放射治療技術［18］。IMRT臨床應用中仍有其局限性，存在著體位固定程序多，擺位重復性差及耗時、費力、成本高等問題，一般特別肥胖的患者不適宜治療。對于陰道出血較多的患者應先行常規(guī)治療，后轉為IMRT。

2 三維高劑量率近距離放療進展

2．1 三維高劑量率腔內近距離放療的優(yōu)越性 宮頸癌腔內后裝治療的主要并發(fā)癥是放射性直腸炎和膀胱炎，并發(fā)癥的出現(xiàn)使治愈率和生存質量下降。直腸并發(fā)癥的主要相關因素有受照總劑量、體積和劑量率，其中最重要的因素是受照劑量［22］。目前基于X線片的二維后裝治療計劃系統(tǒng)將逐漸被CT、MRI等影像為主的三維后裝治療計劃系統(tǒng)所取代，使腔內后裝治療中靶區(qū)與正常組織劑量分布更加精確、直觀，真正實現(xiàn)了后裝治療的三維劑量優(yōu)化、個體化和可視化。秦日昇［23］綜述中提出正交X線片的治療計劃系統(tǒng)只有88．8%的腫瘤體積被A點的處方劑量包繞。余嫻等［24］在宮頸癌治療中引入了外照射調強和腔內后裝調強放療，使腫瘤靶區(qū)獲得了較為理想的劑量分布，減少或避免了危及器官的并發(fā)癥的發(fā)生。但如何將三維高劑量率近距離治療和IMRT結合，使劑量學優(yōu)勢轉化為更好的腫瘤控制仍是未來研究的重點。

2．2 操作程序 將76%的泛影葡胺20 mL稀釋于800 mL純凈水中，掃描前1 h囑咐患者口服，并囑其憋尿保證膀胱充盈及腸管顯影，陰道填塞浸潤76%泛影葡胺薄紗條，便于影像對比，放置陰道施源器后，再制作腹部體膜，靜脈注射優(yōu)維顯100 mL后進行斷層掃描，層厚間隔5 mm，范圍自肚臍至坐骨結節(jié)下5 cm。掃描圖像經(jīng)局域網(wǎng)傳輸至放療計劃系統(tǒng)工作站，醫(yī)師根據(jù)臨床分期在三維影像上勾畫靶體積和危及器官，確定處方劑量，限定危及器官的劑量體積要求，進行劑量優(yōu)化，用劑量體積直方圖及等劑量曲線綜合分析評估無誤后實施治療。

2．3 放療靶區(qū)勾畫 2004年婦科腫瘤組及歐洲放射腫瘤協(xié)作組等聯(lián)合發(fā)表了關于宮頸癌圖像引導下的腔內放射治療的研究報告［25］，根據(jù)靶區(qū)在診斷時、近距離治療開始時和治療期間的變化，按照腫瘤負荷和復發(fā)的危險程度，將靶區(qū)分為3個CTV:高危CTV（HR CTV）、中危CTV（IR CTV）和低危CTV（LR CTV）。勾畫HR CTV應包括宮頸及近距離治療時腫瘤侵犯的范圍;IR CTV為外照射開始前腫瘤侵犯范圍;LR CTV多為顯微鏡下可能侵犯的范圍。正常組織應勾畫膀胱、直腸、小腸、乙狀結腸、盆骨（髂骨、骶骨）、股骨頭、椎體（腰椎3至骶椎1）。該項工作報告對即將廣泛應用的宮頸癌三維近距離治療技術發(fā)揮很重要的作用，可從根本上改變過去婦科近距離后裝治療的劑量學觀念。

2．3．1 劑量優(yōu)化性 在臨床實踐中，因腫瘤形狀多樣化，不同的治療部位其解剖結構各異，為了使后裝腔內治療的參考等劑量面通過人為設定的劑量參考點，包括整個靶區(qū)，同時有效地保護重要器官，引入一些數(shù)學算法，對后裝源的布源方式進行優(yōu)化處理（圖1）。目前劑量優(yōu)化算法主要有參考點優(yōu)化法和幾何優(yōu)化法兩種，其中幾何優(yōu)化法根椐臨床需要，可分為距離優(yōu)化和體積優(yōu)化。參考點優(yōu)化是臨床后裝腔內治療中應用最多的一種優(yōu)化算法，多用于施源管數(shù)較少的情況。幾何優(yōu)化法是步進源后裝治療中劑量優(yōu)化的基本方法之一，常用于施源器的管數(shù)較多情況，此法嚴格遵循巴黎系統(tǒng)的布源規(guī)則。

圖1 三維后裝腔內放療劑量分布曲線及重建示意圖

2．3．2 三維重建與計劃評估 三維后裝治療計劃系統(tǒng)中可顯示醫(yī)師所勾畫的腫瘤靶區(qū)、周圍重要器官等，雖然不能定量評價計劃的優(yōu)劣，但完全可以定性評價計劃的質量。可設計出符合臨床要求的個體化治療計劃，并在橫斷面、矢狀面、冠狀面上顯示劑量分布曲線，直觀地反映劑量分布與組織器官的相互關系。通過計算機劑量優(yōu)化后的等劑量分布需從劑量體積直方圖、靶區(qū)劑量均勻性指數(shù)、駐留時間梯度［26］等方面總體評價，如靶區(qū)D90劑量在各自處方劑量的95%～105%;熱點照射范圍內處方劑量150%的等劑量線所在范圍均在施源器上或陰道空腔中。經(jīng)臨床醫(yī)師綜合判斷評估最終選定適宜的治療計劃具體實施。

3 面臨的問題與挑戰(zhàn)

宮頸癌調強放療目前國內報道還很少，因研究病例數(shù)少，隨訪時間短，臨床經(jīng)驗有限，對于盆腔內危及器官的劑量體積限制仍以前列腺癌的IMRT為主。宮頸癌IMRT并不是以提高劑量為目的，主要強調靜止狀態(tài)下治療靶區(qū)的適形度，對直腸、膀胱、小腸、股骨頭等危及器官有保護作用。目前分次劑量還不推薦＞2 Gy，可否用非常規(guī)分割放射治療，進一步提高療效;放療中患者體質越來越差，腫瘤大小及位置始終在變化，計劃靶區(qū)與實際治療靶區(qū)有誤差，二程計劃的設計很有必要;對于宮頸部有實體瘤存在及區(qū)域淋巴結可見部位勾畫靶區(qū)較容易，但對于術后切緣陽性、腫瘤殘存等有高危因素者手術醫(yī)師可否放置銀夾等重點標記治療區(qū)域;三維高劑量率近距離放療現(xiàn)處于起步階段，無相關臨床報道，更多資料有待收集，能否提高遠期療效尚需要擴大病例數(shù)進一步觀察，今后與IMRT結合可否替代經(jīng)典的放射治療模式等諸多問題尚需要進一步商榷。

4 結語

盡管我國放射治療技術水平近年來有了巨大進步，但因地域差異，經(jīng)濟發(fā)展不平衡，各醫(yī)院的放射治療水平及設備參差不齊，部分開展放射治療的基層醫(yī)院嚴重缺乏專業(yè)技術人員，治療不統(tǒng)一也不規(guī)范。目前對精確放療中靶區(qū)范圍確定、器官運動度及治療重復性等問題仍將是腫瘤放療界關注的焦點和熱點問題，值得深入探討。今后解決以上問題將是我國腫瘤放療界共同面臨的一個巨大挑戰(zhàn)，必須建立健全質量控制和質量保證系統(tǒng)，提倡多學科協(xié)作，為以后諸多問題的解決提供積極的探索方案。

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