徐晚?xiàng)?，?強(qiáng)，韓 萍*

2型糖尿病患者隨著病程的延長(zhǎng)，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降，口服降糖藥治療難以使其血糖達(dá)標(biāo)，此時(shí)，胰島素治療就成為血糖達(dá)標(biāo)的重要“武器”［1］。但2次或多次胰島素治療又讓許多患者不愿意接受。本研究比較長(zhǎng)效胰島素類似物(重組)甘精胰島素的2種劑型-來(lái)得時(shí)(德國(guó)Sanofi-Aventis公司)和長(zhǎng)秀霖(北京甘李生物技術(shù)有限公司)與人胰島素諾和靈N(丹麥諾和諾德公司)聯(lián)合二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司)治療口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者的短期療效及安全性，觀察空腹血糖的改善情況、胰島素用量以及低血糖發(fā)生情況，以期對(duì)初始胰島素治療方案的選擇有所幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年10月-2011年3月我院第二內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病患者，平均住院治療(13.4 ±2.4)d。糖尿病診斷［2］符合WHO1999制定的標(biāo)準(zhǔn)，愿意接受胰島素治療。主要納入標(biāo)準(zhǔn):①病程＜15年，使用口服降糖藥(指包括磺脲類和其他口服降糖藥聯(lián)合使用)至少3個(gè)月而血糖控制不佳;②年齡20～80歲;③BMI 20～40 kg/m2;④空腹血糖(FBG)＞7.0 mmol/L;⑤HbA1c＞7.0%。主要排除標(biāo)準(zhǔn):① 胰腺炎病情嚴(yán)重且胰腺已被切除;②肝功能損害:ALAT≥參考值上限的2.5倍;③腎功能損害:男性:肌酐≥133 μmol/L;女性:肌酐≥124 μmol/L;④全身性疾病比較嚴(yán)重，致使本研究難于順利完成，如心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)疾病或其他全身性疾病;⑤過(guò)去12個(gè)月有心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、失代償性心力衰竭(根據(jù)NYHA分級(jí)Ⅲ和Ⅳ級(jí));⑥有治療無(wú)法控制或未經(jīng)治療的重度高血壓(收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥110 mmHg);⑦過(guò)去3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)無(wú)意識(shí)的低血糖事件或反復(fù)發(fā)生的嚴(yán)重低血糖事件;⑧正在妊娠、哺乳、計(jì)劃妊娠患者或未采取足夠避孕措施的患者;⑨有二甲雙胍或胰島素說(shuō)明書上所標(biāo)注的禁忌證患者。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者63例，分為3組:A組(諾和靈N組，n=23)、B組(來(lái)得時(shí)組，n=20)和C組(長(zhǎng)秀霖組，n=20)。

1.2 研究方法 開始治療前均向患者進(jìn)行糖尿病教育，治療期間嚴(yán)格糖尿病飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。A組給予二甲雙胍0.5 g，日3次口服，加諾和靈N睡前皮下注射;B組給予二甲雙胍0.5 g，日3次口服，加來(lái)得時(shí)睡前皮下注射;C組給予二甲雙胍0.5 g，日3次口服，加長(zhǎng)秀霖睡前皮下注射。胰島素起始劑量(12.8±2.0)U/d，治療期間每日應(yīng)用便攜式血糖儀(拜安捷，型號(hào):1455)監(jiān)測(cè)空腹、早、午餐后以及睡前(21:00)血糖，以FBG 5.0～6.1 mmol/L為空腹血糖控制目標(biāo)，根據(jù)血糖結(jié)果調(diào)整胰島素劑量，監(jiān)測(cè)胰島素用量，記錄治療過(guò)程中的任何不良事件，將血糖≤3.9 mmol/L或有明顯低血糖臨床表現(xiàn)者定義為低血糖事件，監(jiān)測(cè)低血糖發(fā)生次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有統(tǒng)計(jì)分析用SPSS18.0軟件，計(jì)量資料用±s表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組時(shí)三組患者基線情況 三組患者年齡、糖尿病病程、HbA1c、FBG、BMI、住院天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 三組患者人口學(xué)資料和基線情況比較(±s)

表1 三組患者人口學(xué)資料和基線情況比較(±s)

注:三組比較，P＞0.05

組別 年齡(歲) 病程(年) HbA1c(%) FBG(mmol/L) BMI(kg/m2) 住院天數(shù)(d)A組 53.4±7.5 3.6±3.5 11.0±2.7 12.0±2.7 25.2±3.413.8±2.3 B組 53.0±9.7 4.8±3.9 9.7±1.6 12.3±3.3 26.4±2.7 12.8±2.2 C組 55.5±9.2 4.6±3.1 9.9±1.4 13.2±4.2 26.1±4.0 13.6±2.7

2.2 三組療效分析 三組患者出院時(shí)胰島素劑量/體重(U/kg):A組與B組、B組與C組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);A組與C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017);C組較A組單位體重胰島素用量多。見(jiàn)表2。治療后三組空腹血糖均明顯下降(P＜0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見(jiàn)表3。

表2 三組出院時(shí)胰島素劑量比較(±s)

表2 三組出院時(shí)胰島素劑量比較(±s)

注:與A組、C組比較，#P＞0.05;與A組比較，*P＜0.05

組別 出院時(shí)胰島素劑量(U/d)出院時(shí)胰島素劑量/體重(U/kg)A組11.2±4.9 0.16±0.08 B組 13.2±4.2 0.17±0.05*#C組 15.9±5.8 0.22±0.10*

表3 三組空腹血糖(mmol/L)前后比較(±s)

表3 三組空腹血糖(mmol/L)前后比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05;三組間比較，△P＞0.05

組別 入院時(shí)FBG 出院前3 d平均空腹血糖空腹血糖較基線下降A(chǔ)組 12.0±2.7 5.6±3.1* 6.8±0.8△B組 12.3±3.3 5.3±3.7* 7.0±1.7△C組 13.2±4.2 5.7±4.3* 7.5±1.2△

2.3 三組低血糖事件發(fā)生比較 治療過(guò)程中三組出現(xiàn)過(guò)低血糖的患者分別為:A組8例(34.8%)，B組1例(5.0%)，C 組1例(5.0%)。(重組)甘精胰島素發(fā)生低血糖的比例顯著低于NPH 組(χ2=4.075，P ＜0.05)，見(jiàn)表 4。

表4 低血糖發(fā)生率比較

3 討論

2型糖尿病患者在口服降糖藥治療不達(dá)標(biāo)的情況下，應(yīng)盡早開始胰島素治療［4］。2008年第68屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)上，ACCORD、ADVANCE等研究指出，低血糖特別是嚴(yán)重低血糖的發(fā)生會(huì)增加糖尿病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。低血糖對(duì)全身重要器官如心、腦、腎、視網(wǎng)膜等均有損害［5］，故在糖尿病患者降糖治療過(guò)程中，尤其是應(yīng)用胰島素治療時(shí)，要注意防止低血糖的發(fā)生。2008年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(EASD)［6］2型糖尿病治療共識(shí)中，基礎(chǔ)胰島素被推薦為可在生活方式干預(yù)和二甲雙胍降糖不佳時(shí)加用的治療方案。二甲雙胍能增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取利用，抑制肝臟葡萄糖生成，提高胰島素的敏感性［7］，降低胰島素抵抗，并且有減少肥胖的作用，聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療不但能全面控制血糖、血脂和體重，而且不增加低血糖發(fā)生率［8］，顯著降低大血管并發(fā)癥危險(xiǎn)系數(shù)。補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素能降低糖尿病患者的空腹血糖和肝糖輸出?；A(chǔ)胰島素通過(guò)對(duì)血糖的全天控制，可保護(hù)胰島功能，減緩β細(xì)胞功能的衰退［9］，另一方面也推動(dòng)了HbA1c和餐后血糖水平達(dá)標(biāo)。

目前，國(guó)內(nèi)補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素分泌的方案主要有兩種:人胰島素中效低精蛋白胰島素(NPH)和長(zhǎng)效胰島素類似物甘精胰島素(來(lái)得時(shí)、長(zhǎng)秀霖)。

傳統(tǒng)的治療方案是在口服降糖藥基礎(chǔ)上，選用NPH晚睡前注射1次或早晚2次注射，用以補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素分泌的不足，此方法可有效控制大多數(shù)患者血糖，但也存在藥效持續(xù)時(shí)間不能達(dá)到24h，具有明顯的作用峰值，易導(dǎo)致夜間低血糖等缺陷，從而影響血糖控制達(dá)標(biāo)。比較甘精胰島素和NPH的療效及安全性，已有國(guó)際、國(guó)內(nèi)的多中心研究報(bào)告［10-11］。長(zhǎng)效胰島素類似物甘精胰島素［12］補(bǔ)充了2型糖尿病患者基礎(chǔ)胰島素的不足，能有效、平穩(wěn)地降低患者的血糖。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服降糖藥基礎(chǔ)上聯(lián)合甘精胰島素治療，可以使糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率(HbA1c＜7%)明顯提高，低血糖(特別是夜間低血糖)發(fā)生率低［13-16］。

本研究結(jié)果顯示:①(重組)甘精胰島素和NPH聯(lián)合二甲雙胍治療，均能較理想地控制空腹血糖，皮下注射后甘精胰島素的吸收類似于生理狀態(tài)下的基礎(chǔ)胰島素分泌模式。甘精胰島素注射后，由于人體液的pH值在7.4左右，接近甘精胰島素的等電位點(diǎn)，導(dǎo)致溶解度降低，形成微小沉淀，甘精胰島素緩慢溶解成單體釋放入血，從而起到平穩(wěn)、持久的降低血糖的作用，與正常人體自身分泌的基礎(chǔ)胰島素相似。甘精胰島素對(duì)于FBG的良好控制，與其平穩(wěn)、長(zhǎng)時(shí)間的作用特點(diǎn)及能夠控制黎明現(xiàn)象、減少夜間低血糖有關(guān)［17］;②在達(dá)到相當(dāng)血糖控制的情況下，來(lái)得時(shí)組和諾和靈N組的單位體重胰島素用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;③雖然長(zhǎng)秀霖組較諾和靈N組的單位體重胰島素用量多，但其與甘精胰島素組低血糖發(fā)生率都明顯低于諾和靈N組［18］，即在要求達(dá)到同樣血糖控制的前提下，甘精胰島素的安全性優(yōu)于NPH，與其他研究結(jié)果一致［19］。這主要源于甘精胰島素的生物結(jié)構(gòu)。甘精胰島素是利用DNA重組技術(shù)制備的一種重組人胰島素類似物［20-21］，胰島素A鏈上的21位天門冬氨酸由甘氨酸取代［22］，B鏈30a和30b位各增加1個(gè)精氨酸，從而改變了分子間相互作用，皮下注射后形成微沉淀，持續(xù)穩(wěn)定地釋放胰島素單體［23］，因而無(wú)峰值作用。

本研究結(jié)果證明，來(lái)得時(shí)或長(zhǎng)秀霖治療的療效和安全性相當(dāng)，來(lái)得時(shí)的短期療效和NPH相似，但來(lái)得時(shí)和長(zhǎng)秀霖較諾和靈N有更安全的降糖效果。因此，對(duì)于口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素可為胰島素初始治療的首選方案。由于本研究樣本量較小，難于進(jìn)行更細(xì)化的分析，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以提高研究質(zhì)量。

［1］ Wright A，Burden AC，Paisey RB.Sulfonylurea Inadequacy:Efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the UK prospective diabetes study(UKPDS 57)［J］.Diabetes Care，2002，25(2):330-336.

［2］ 葉任高，陸再英.內(nèi)科學(xué)［M］.第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:797-814.

［3］ 程彧彧，林寰東，高鑫.2型糖尿病患者初始胰島素劑量與代謝參數(shù)的關(guān)系［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2010，17(4):530-532.

［4］ 戴慶，戴榮峰，邵敏潔，等.格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2010，17(4):533-534.

［5］ 劉烈華，李延兵.糖尿病低血糖的危害和應(yīng)對(duì)［J］.實(shí)用糖尿病雜志，2009，5(6):4-6.

［6］ Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al.Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes:A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy［J］.Diabetes Care，2008，31(1):173-175.

［7］ 苗晉華，安愛(ài)軍，郝曉菁.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用藥物與臨床，2009，12(2):130-131.

［8］ 余健華，姚惠芬，何文靜.不同劑型二甲雙胍治療2型糖尿病的對(duì)比分析［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24(23):4112-4113.

［9］ Forst T，Larbig M，Hohberg C，et al.Adding insulin glargine vs.NPH insulin to metformin results in a more efficient postprandial beta-cell protection in individuals with type 2 diabetes［J］.Diabetes Obes Metab，2010，12(5):437-441.

［10］ Gordon J，Pockett RD，Tetlow AP，et al.A comparison of intermediate and long-acting insulins in people with type 2 diabetes starting insulin:an observational database study［J］.Int J Clin Pract，2010，64(12):1609-1618.

［11］ 卜石，邢小燕，王娜，等.長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療2型糖尿病的療效與安全性［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2004，4(7):464-467.

［12］ Gillies PS，F(xiàn)iggitt DP，Lamb HM.Insulin glargine［J］.Drugs，2000，59(2):253-262.

［13］ Davies M，Storms F，Shutler S，et al.Improvement of glycemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes:comparison of two treatment algorithms using insulin glargine［J］.Diabetes Care，2005，28(6):1282-1288.

［14］ Rosenstock J，Dailey G，Massi-Benedetti M，et al.Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine:a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2005，28(4):950-955.

［15］ Janka HU，Plewe G，Riddle MC，et al.Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2005，28(2):254-259.

［16］ Yki-J?rvinen H，Kauppinen-M?kelin R，Tiikkainen M，et al.Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes:the LANMET study［J］.Diabetologia，2006，49(3):442-451.

［17］ 張良巖，李翠華，伊婕，等.亞莫利分別與來(lái)得時(shí)、NPH聯(lián)合治療比較［J］.實(shí)用糖尿病雜志，2006，2(6):16-17.

［18］ Dailey G，Strange P.Lower severe hypoglycemia risk:insulin glargine versus NPH insulin in type 2 diabetes［J］.Am J Manag Care，2008，14(1):25-30.

［19］ Monami M，Marchionni N，Mannucci E，et al.Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes a meta-analysis［J］.Diabetes Res Clin Pract，2008，81(2):184-189.

［20］ 杜強(qiáng)，徐晚?xiàng)?，韓萍.甘精胰島素治療圍手術(shù)期糖尿病患者高血糖［J］.實(shí)用藥物與臨床，2009，12(2):91-92.

［21］ 胡海燕，慈忠宣，包輝，等.來(lái)得時(shí)和諾和靈N對(duì)老年2型糖尿病療效觀察［J］.實(shí)用藥物與臨床，2008，11(3):165-166.

［22］ 陳勁松，欒曉軍，胡利東.甘精胰島素、二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病磺脲類繼發(fā)失效［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(20):3479-3480.

［23］ 孔彩霞，徐潔，李陽(yáng).甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療2型糖尿病合并慢性腎功能不全的療效［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(19):3307-3309.