杜囚鵬 曹建彪 郭漢斌 李浩然

資料顯示，世界范圍內(nèi)胃癌居惡性腫瘤發(fā)病率第四位，死亡率居第二位［1-2］。在日本，胃癌患者的5年生存率為40％～60％，居世界之首；其他國家約20％。中國每年死于胃癌的約有22.7萬人，占所有惡性腫瘤死亡的23％。而患者的早期診斷率還不到20％，早期胃癌（early gastric cancer EGC），患者的手術率低于5％～10％［3-4］。EGC如預后良好，5年生存率可達90％以上，而進展期胃癌的5年存活率約為40％［5-6］。因此，胃癌的早期診斷、早期治療對于提高胃癌的療效、降低死亡率具有十分重要的意義。通過檢測血清中胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）水平變化篩查萎縮性胃炎和胃癌，在日本、芬蘭等國家已開始應用，使萎縮性胃炎及胃癌的診斷率顯著提高，從而很好地改善了患者的預后，但在我國尚屬起步階段。

一 材料

（一）研究對象

收集2010年3月2010年12月于北京軍區(qū)總醫(yī)院體檢者及住院患者共113例，依據(jù)胃鏡及病理結果分組如下：正常組（健康體檢者）胃鏡下觀察胃黏膜大致正常且無明顯肝、腎疾病者；胃潰瘍組（經(jīng)胃鏡證實）；萎縮性胃炎組（經(jīng)胃鏡取病理證實）；胃癌組（經(jīng)胃鏡取活檢或者手術病理證實）。以上研究對象均為漢族居民，在納入本研究前1周內(nèi)無特殊用藥史（包括質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑）且C13呼吸試驗呈陰性。表1為納入本研究的各組研究對象的性別與年齡構成。

（二）主要試劑

胃蛋白酶原Ⅰ放射免疫檢測試劑盒（北京永瀚星港生物技術有限公司）。胃蛋白酶原Ⅱ放射免疫檢測試劑盒（北京永瀚星港生物技術有限公司）。

表1 各組中研究對象的性別與年齡構成

（三）主要儀器設備

使用OLYMPUS5421全自動分析儀（日本奧林巴斯公司）進行檢測。

二、方法

（一）標本采集

取受檢者清晨空腹靜脈血3ml，離心（2000G，10～15分鐘），分離血清后迅速凍存于-20℃箱備用行同批檢測。

（二）血清PGI、PGll含量測定：

采用放射免疫法測定PGⅠ和PGⅡ：

（1）將全部血清標本及PGI、PGll試劑盒平衡至室溫（19～27℃），按照試劑盒要求配制洗滌液，稀釋血清標本。

（2）向各管中加入20μL標準樣或者樣本血清，再加入80μL測定液，以及碘125標記單抗100μL。

（3）每個試管中加入包被珠1粒，室溫（25℃）震蕩3小時。

（4）吸取反應液，用蒸餾水將珠子洗三遍。

（5）將珠子倒入另一干凈的試管中，在伽瑪計數(shù)器上測珠子的放射計數(shù)（CPM）。

（6）以標準品的CPM對濃度做標準曲線，根據(jù)標準曲線讀出未知樣品的PGⅠ或者PGⅡ。

（三）胃黏膜的病理學檢查

萎縮性胃炎組均以胃鏡活檢病理診斷；胃癌組均以胃鏡活檢或者手術后病理診斷為準。

（四）數(shù)據(jù)處理

用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以均數(shù)正負標準差表示；樣本資料性別構成比及年齡運用卡方檢驗；計量資料經(jīng)正態(tài)性、方差齊檢驗，方差齊的正態(tài)分布資料運用方差分析，P＜0.05（雙側）有統(tǒng)計學意義。

三、結果

（一）不同胃黏膜病變患者血清PGⅠ含量的變化情況

與正常組相比，胃潰瘍患者血清PGⅠ升高（P=0.029），萎縮性胃炎和胃癌患者血清PGⅠ降低（P＜0.05和P＜0.05）；與胃潰瘍組相比，萎縮性胃炎和胃癌患者血清PGⅠ明顯低于胃潰瘍患者（P＜0.001）；與萎縮性胃炎組相比，胃癌患者血清PGⅠ值雖略低于萎縮性胃炎組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.117）。各血清PGⅠ的比較值見表2。

表2 各組血清PGⅠ值的比較

（二）不同胃黏膜病變患者血清PGⅡ含量的變化情況

與正常組相比，胃潰瘍患者血清PGⅡ升高（P=0.017），萎縮性胃炎和胃癌患者血清PGⅡ與正常組無統(tǒng)計學差異（P=0.07和P=0.39）；與胃潰瘍組相比，萎縮性胃炎和胃癌患者血清PGⅡ低于胃潰瘍組（P=0.036和P=0.001）；與萎縮性胃炎組相比，胃癌患者血清PGⅡ值雖略低于萎縮性胃炎組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.097）。各血清PGⅡ的比較值見表3.

表3 各組血清PGⅡ值的比較

（三）不同胃黏膜病變患者血清中PGⅠ/PGⅡ比值的變化情況

與正常組相比，胃潰瘍患者血清PGⅠ/PGⅡ比值降低（P=0.035），萎縮性胃炎、胃癌患者血清PGⅠ/PGⅡ比值降低（P＜0.05，P＜0.05）；與胃潰瘍組相比，萎縮性胃炎和胃癌患者血清PGⅠ/PGⅡ比值均低于胃潰瘍組（P=0.046，P=0.001）；與萎縮性胃炎組相比，胃癌組患者血清PGⅠ/PGⅡ比值雖略低于萎縮性胃炎組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.097）。各血清PGⅠ/PGⅡ值的比較詳見表4。

表4 各組血清PGⅠ/PGⅡ值的比較

（四）血清PGⅠ檢測萎縮性胃炎的陽性界定值判定

不同血清PGⅠ界定值對萎縮性胃炎的檢出情況及其靈敏度和特異度見表5和圖1。受試者工作特征曲線（ROC曲線）顯示曲線下面積為0.756，所以該曲線對萎縮性胃炎具有較好的診斷價值；當PGⅠ≤80ng/mL時，檢測萎縮性胃炎的靈敏度和特異度分別為66.7％和85.7％，相對較好。

（五）血清PGⅠ/PGⅡ比值檢測萎縮性胃炎的陽性界定值判定

不同血清PGⅠ/PGⅡ比值的界定值對萎縮性胃炎的檢出情況及其靈敏度和特異度見表6和圖2。受試者工作特征曲線（ROC曲線）顯示曲線下面積為0.783，所以該曲線對萎縮性胃炎具有較好診斷價值；PGⅠ/PGⅡ≤（5～6）時檢測萎縮性胃炎的靈敏度和特異度相對較好，PGⅠ/PGⅡ≤5時特異度和靈敏度分別為88.6％和53.3％，PGⅠ/PGⅡ≤6時分別為82.9％和60％。

表5 不同血清水平PGⅠ（ng/mL）值對萎縮性胃炎的檢出率（％）

圖1 根據(jù)不同血清PGⅠ（ng/mL）值檢出萎縮性胃炎的特異度和靈敏度的ROC曲線

圖2 根據(jù)不同PGⅠ/PGⅡ的界定值檢出萎縮性胃炎的特異度和靈敏度的ROC曲線

表6 不同血清水平PGⅠ/PGⅡ的界定值對萎縮性胃炎的檢出率（％）

（六）血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ聯(lián)合檢測萎縮性胃炎的陽性界定值判定

與單獨檢測血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ相比，兩項聯(lián)合檢測可以提高檢測的特異性（見表7）。PGⅠ≤80ng/mL且PGⅠ/Ⅱ≤6時，檢出萎縮性胃炎的特異度和靈敏度分別為94.3％和53.3％。

表7 血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ單獨及聯(lián)合檢測萎縮性胃炎的靈敏度和特異度比較

（七）胃蛋白酶原檢測與胃鏡和（或）取病理檢查的效價比

此項檢查PGⅠ≤80ng/mL且PGⅠ/Ⅱ≤6時，檢出萎縮性胃炎的特異度和靈敏度較高，分別為94.3％和53.3％。由于其費用低，適用于初篩及胃鏡檢查禁忌者，大大節(jié)約了國家醫(yī)療資源。表8為胃蛋白酶原檢測與胃鏡、胃鏡并取病理的檢測費用比較。

表8 PG檢測與胃鏡、胃鏡并取病理的項目費用

四、討論

PGⅠ和PGⅡ的細胞來源和組織分布各不相同，PGⅠ主要由胃底腺的主細胞和頸黏液細胞分泌，PGⅡ則由全胃腺（包括胃賁門腺、胃底腺、胃竇幽門腺）和近端十二指腸的Brunner腺產(chǎn)生。大部分PG分泌入胃腔，約1％透過胃黏膜毛細血管進入血液中，故可以從血清中檢測到，因為胃部幾乎是PG唯一來源，所以檢測血清中PG水平可準確地反映胃黏膜組織學狀況［7-9］。目前國內(nèi)有關PGⅠ，PGⅠ/PGⅡ比值與萎縮性胃炎及胃癌的關系尚無理想的研究，其判斷界值差異也較大［10-14］，本研究采用了敏感性較高的放射免疫法，排除了性別、種族及年齡等因素對檢測結果的影響，用來測定不同組別血清中胃蛋白酶原的水平。研究結果顯示：

（1）與正常組相比，消化性潰瘍由于壁細胞數(shù)量增加，胃酸分泌增多，高酸刺激胃部腺體導致PGⅠ、PGⅡ大量分泌，而且PGⅡ增高明顯（P=0.029，P=0.017），所以導致PGⅠ、PGⅡ進入血循環(huán)的量增加［15，16］、PGⅠ/PGⅡ比值降低（P=0.035）。本研究與既往研究結果相符。萎縮性胃炎組及胃癌組血清PGⅠ水平均呈下降趨勢，這可能與胃黏膜發(fā)生萎縮或癌變及胃腺萎縮使分泌蛋白酶原能力減弱有關。而血清PGⅡ水平變化不明顯，可能是因為分泌PGⅡ的胃黏膜細胞分布較廣以及幽門腺化生使PGⅡ產(chǎn)生增多。萎縮性胃炎和胃癌組由于PGⅠ明顯下降（P＜0.05）、PGⅡ變化不大（P=0.39），導致PGⅠ/PGⅡ比值下降（P＜0.05），與國外文獻報道結果一致［10-13］。

（2）與潰瘍組相比，萎縮性胃炎和胃癌患者血清PGⅠ明顯低于胃潰瘍患者（P＜0.001，P＜0.001），血清PGⅡ低于胃潰瘍組（P=0.036，P=0.001），血清PGⅠ/PGⅡ比值也低于胃潰瘍組（P=0.046，P=0.001）。潰瘍患者高酸刺激導致PGⅠ和PGⅡ分泌增加，進入血液循環(huán)量增加，而萎縮性胃炎及胃癌患者因胃腺萎縮、致癌因子使產(chǎn)生胃蛋白酶原的基因突變等導致PGⅠ和PGⅡ分泌減少。

（3）與萎縮性胃炎組相比，胃癌患者血清PGⅠ、PGⅡ及PGⅠ/PGⅡ比值雖略低于胃癌組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.117，P=0.097，P=0.097）。此結論與既往文獻報道不符，本研究雖采用了敏感性比較高的放射免疫方法，但仍未能做出萎縮性胃炎及胃癌之間的統(tǒng)計學差異。其原因可能與胃癌組患者中早期胃癌所占比例較大相關（66.7％）。

（4）由上得出結論，PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值降低是胃癌及萎縮性胃炎發(fā)生的警戒信號之一。檢測血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值簡單、易行，且經(jīng)濟，易被人們接受，可以作為高危人群篩查和輔助診斷的項目。待發(fā)現(xiàn)問題后再進一步行胃鏡及病理檢查，從而達到萎縮性胃炎及胃癌早期診斷的目的。

（5）在本研究中萎縮性胃炎患者血清中PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值均稍高于胃癌組，無統(tǒng)計學差異（P=0.117，P=0.097），所以制定萎縮性胃炎PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ的陽性界定值，由此可以達到對萎縮性胃炎及胃癌早期診斷的目的。以血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ分別做ROC曲線，該曲線的運用也對萎縮性胃炎具有較好的診斷價值。本研究又進一步做了單獨檢測血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ，及兩項聯(lián)合檢測之間靈敏度和特異度的比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用可以提高檢測的特異度（見表7）。PGⅠ≤80ng/mL且PGⅠ/PGⅡ≤6時，檢出萎縮性胃炎的特異度和靈敏度分別為94.3％和53.3％。因與萎縮性胃炎組相比，胃癌患者血清PGⅠ、PGⅡ及PGⅠ/PGⅡ比值雖略低于萎縮性胃炎組，但差異無統(tǒng)計學意義。所以按此界定值可同時達到對萎縮性胃炎及胃癌的篩查和輔助診斷。

（6）目前PGⅠ及PGⅠ/PGⅡ與萎縮性胃炎及胃癌的相關性尚無理想的研究。雖然血清PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ比值在不同疾病狀態(tài)下的變化趨勢國內(nèi)外研究結果較一致，但作為判斷的界定值差異還比較大。鑒于我國是胃癌高發(fā)區(qū)，如果能進一步開展大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量的前瞻性研究，明確PG在我國癌前病變及胃癌篩查中的價值，并制定出標準參考數(shù)據(jù)，將對我國胃癌的防治工作產(chǎn)生重要影響。

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