鄭曉瓊

一、基本情況

兒童用藥缺乏已成為困擾全球的問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，5歲以下兒童年死亡人數(shù)達(dá)900萬［1］，其中一半是由肺炎、腹瀉、艾滋病毒/艾滋?。℉IV/AIDS）及瘧疾等疾病引起，安全有效的兒童用基本藥物可以有效治療這些疾病。然而據(jù)美國兒科學(xué)會(huì)調(diào)查，美國批準(zhǔn)上市的藥品中僅少數(shù)產(chǎn)品進(jìn)行過兒童臨床試驗(yàn)，大多數(shù)兒童用藥的標(biāo)簽中都未有兒童或特定兒童年齡組的使用說明。1991～1994年，71％的新分子實(shí)體藥物的標(biāo)簽中沒有兒科用藥信息［2］；在歐盟，兒童使用的藥品50％或者更多的藥品［3］從未進(jìn)行過兒童研究，這些產(chǎn)品僅做過針對(duì)成人的臨床試驗(yàn)。表1為部分藥品標(biāo)簽中的兒童用藥信息。

表1 藥品標(biāo)簽中有關(guān)兒童用藥的信息

兒童臨床試驗(yàn)是倫理、醫(yī)療和監(jiān)督管理中最棘手的問題之一。兒童不是小大人，在生理學(xué)、病理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)方面，兒童與成人存在許多差異。通過藥品的成人數(shù)據(jù)推測(cè)其對(duì)兒童的作用會(huì)導(dǎo)致不良事件（超劑量）、治療無效（劑量不足）、劑型不合理并拖延創(chuàng)新藥品獲得等情況發(fā)生。對(duì)多年齡組兒童進(jìn)行臨床試驗(yàn)，涉及的倫理問題更多、花費(fèi)更高、時(shí)間更長。況且兒童用藥的市場小、無利可圖，這也是當(dāng)前兒科用藥短缺的原因之一［4］。

普遍的未經(jīng)許可及標(biāo)簽外兒童用藥現(xiàn)象引起國際社會(huì)的深切關(guān)注。2000年7月19日，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（International Conference on Harmonisation of Technical Trequiremetns for Registration of Pharmacaceuticals for Human Use，ICH）公布了“兒童人群藥品臨床研究指南”（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population）［5］，指南涉及兒童用藥開發(fā)及該人群用藥的安全、療效及倫理研究等問題，包括：（1）啟動(dòng)藥品的兒童項(xiàng)目應(yīng)考慮的問題；（2）在藥品開發(fā)中啟動(dòng)兒童研究的時(shí)間：（3）研究類型［藥代動(dòng)力學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD），療效，安全］；（4）年齡組；（5）兒童臨床試驗(yàn)倫理。2007年，世界衛(wèi)生大會(huì)通過一項(xiàng)題為“給孩子更好藥品（Better Medicines for Children）”的決議［6］，稱要研究開發(fā)出劑型更好、證據(jù)更好、信息更好的兒童用藥，確保各年齡段的兒童用上正確藥品。2007年12月，WHO推出“讓藥品適合兒童”行動(dòng)，通過采取監(jiān)管措施、政府政策、招標(biāo)采購決策，促進(jìn)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、民營機(jī)構(gòu)對(duì)兒童用藥的研究及藥品行業(yè)的生產(chǎn)，改善安全、有效、高質(zhì)量兒童藥品的獲得［7］。改善兒童用藥事關(guān)企業(yè)、監(jiān)管部門、衛(wèi)生專業(yè)人員及社會(huì)，需要個(gè)各界共同努力［8］。

二、歐美兒童用藥監(jiān)管現(xiàn)狀

（一）歐洲兒童用藥監(jiān)管現(xiàn)狀［9］

歐洲藥品局成立伊始（1995年）就開始關(guān)注兒童用藥。在歐盟，年齡在16歲以下的人群占?xì)W盟人口總數(shù)的20％［10］。1997年歐盟委員會(huì)在歐洲藥品局（EMA）組織了一次專家圓桌會(huì)議，討論兒童用藥問題。會(huì)議認(rèn)為有必要加強(qiáng)立法并引入兒童藥物開發(fā)的激勵(lì)機(jī)制。2000年，ICH的“兒童藥品臨床研究指南”成為歐洲藥品局的指南；2001年4月，歐盟通過了臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范［Directive（2001/20/EC）］（2004年實(shí)施）；2006年10月，歐盟委員會(huì)企業(yè)與行業(yè)總司（DG Enterprise and Industry）公布“進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)應(yīng)考慮的倫理問題”，建議制定歐盟臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則。

在兒童用藥立法方面，2000年12月14日歐洲衛(wèi)生部長理事會(huì)通過了起草兒童臨床試驗(yàn)立法的決議；2002年，歐盟委員會(huì)公布“讓兒童用上更好的藥品——兒童用藥監(jiān)管行動(dòng)建議”征求意見稿，這是歐盟委員會(huì)解決兒童用藥問題的第一步。根據(jù)歐盟委員會(huì)的更佳監(jiān)管行動(dòng)方案（com（2002）278），對(duì)兒童用藥管理?xiàng)l例與監(jiān)管相關(guān)的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)及環(huán)境結(jié)果影響進(jìn)行了深入評(píng)價(jià)。2004年3月，歐盟委員會(huì)就兒童用藥監(jiān)管條例草案征求意見；2004年9月29日，歐盟委員會(huì)公布兒童用藥管理?xiàng)l例的第一份建議書及起草說明、影響評(píng)價(jià)、問答文件；2005年9月7日經(jīng)歐洲議會(huì)投票，歐盟委員會(huì)對(duì)議會(huì)修正案提出修訂建議；2005年12月9日，衛(wèi)生部長理事會(huì)同意將兒童用藥監(jiān)管條例提交歐洲議會(huì)復(fù)議；2006年6月1日，兒童用藥監(jiān)管條例（Regulation（EC）No 1901/2006）在歐洲議會(huì)通過。該條例于2006年12月27日公布，2007年1月26日正式生效。

現(xiàn)行的歐盟兒童用藥監(jiān)管條例（Regulation（EC）No 1901/2006）的目標(biāo)是促進(jìn)18歲以下兒童的健康，增加高質(zhì)量的倫理研究，增加可使用的兒童用藥，改善兒童用藥信息；同時(shí)減少不必要的臨床試驗(yàn)，避免拖延成年人用藥的批準(zhǔn)。條例的主要內(nèi)容包括：

（1）設(shè)立兒科委員會(huì)（PDCO），負(fù)責(zé)兒科用藥試驗(yàn)計(jì)劃（PIP）及豁免評(píng)價(jià)，與歐洲藥品局其他委員會(huì)特別是人用藥品委員會(huì)及其技術(shù)建議工作組就兒科用藥開展交流。PDCO已于2007年成立。

（2）提出可以不斷完善的兒科用藥試驗(yàn)計(jì)劃（PIP）。PIP須事先得到人用藥品委員會(huì)同意。作為兒童藥品開發(fā)、批準(zhǔn)的基礎(chǔ)，計(jì)劃里要包括項(xiàng)目完成時(shí)間，質(zhì)量、安全與療效標(biāo)準(zhǔn)，與年齡相適應(yīng)的劑型，對(duì)所有兒童年齡組的影響，以及對(duì)開發(fā)公司的約束（公司可以根據(jù)某些條件提出豁免或者延期提交）。

（3）制定獎(jiǎng)勵(lì)與鼓勵(lì)政策，如對(duì)經(jīng)過兒童研究的產(chǎn)品（新藥及專利產(chǎn)品、非專利產(chǎn)品）給予一定時(shí)間的市場獨(dú)占權(quán)。

（4）提供一系列信息，以及有利于增加研究透明度和促進(jìn)研究的工具。例如涉及PIPs及豁免的決定在刪掉商業(yè)機(jī)密信息后向公眾發(fā)布，兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫資料、結(jié)果與以往研究的情況均進(jìn)入歐盟臨床研究數(shù)據(jù)庫EudraCT。

自2007年1月26日條例正式生效后，歐盟在兒童用藥監(jiān)管上取得了一系列成效（詳見圖1）：

圖1 2007～2009年歐盟兒童用藥PIP申請(qǐng)（*2007年數(shù)據(jù)時(shí)間為7～12月）

（1）PIP納入上市申請(qǐng)資料 自2008年7月26日起，凡未在歐盟上市的新產(chǎn)品，申請(qǐng)資料中必須包括兒童臨床研究結(jié)果（豁免及延期除外），缺乏按照PIP開展的所有研究結(jié)果或歐洲藥品局頒發(fā)的產(chǎn)品或某類產(chǎn)品豁免決定或歐洲藥品局頒發(fā)的PIP延期決定的申請(qǐng)資料，一律不予接受。

（2）啟動(dòng)兒童用藥警戒工作 2009年5月，在歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫（EudraVigilance）基礎(chǔ)上啟動(dòng)了兒童用藥警戒行動(dòng)，以進(jìn)一步加強(qiáng)兒童用藥監(jiān)管。

（3）兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)成為EudraCT組成部分，信息透明度提高 歐盟臨床研究數(shù)據(jù)庫（EudraCT）的子庫——兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫正在開發(fā)中。

（4）歐洲兒童用藥研究網(wǎng)絡(luò)建設(shè)開始啟動(dòng)2009年2月16日召開的歐盟兒童用藥網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)，在已擁有兒童用藥研究專長的研究人員和設(shè)有兒童用藥研究中心的國家及歐洲網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上搭建歐洲兒童用藥研究網(wǎng)絡(luò)。

（5）第一份條例執(zhí)行情況報(bào)告提交 2010年4月27日，歐洲藥品局向歐盟委員會(huì)提交了執(zhí)行兒童用藥監(jiān)管條例（Regulation（EC）No 1901/2006）的企業(yè)及產(chǎn)品，以及違反本條例所規(guī)定義務(wù)的企業(yè)的報(bào)告。這是自條例實(shí)施后的首份報(bào)告，包括了條例實(shí)施后（2007年1月26日至2009年12月31日期間）22個(gè)歐盟成員國（除希臘、波蘭、葡萄牙和西班牙外）的情況。按照條例要求，應(yīng)每年發(fā)布一份報(bào)告，但由于條例實(shí)施初期缺乏內(nèi)部資源，2007年和2008年均未發(fā)布報(bào)告。

（二）美國兒童用藥監(jiān)管現(xiàn)狀［11］

1994年，F(xiàn)DA公布兒童監(jiān)督管理規(guī)定（FDA Pediatric Rule），要求上市藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查，并決定其數(shù)據(jù)是否足以支持在藥品標(biāo)簽中增加兒童使用信息。如果有此類數(shù)據(jù)，鼓勵(lì)企業(yè)對(duì)標(biāo)簽進(jìn)行修訂；如果信息不充分，則要求在標(biāo)簽中說明“藥品對(duì)兒童患者的安全性與療效尚未確定”。但規(guī)定的發(fā)布并未顯著增加具有兒科用藥標(biāo)簽的產(chǎn)品數(shù)量。

1997年8月，F(xiàn)DA提出“兒科標(biāo)簽提案”并于1998年完成，通過了所有尚未批準(zhǔn)的藥品及生物制品必須進(jìn)行兒童患者研究的規(guī)定，即FDA有權(quán)要求企業(yè)對(duì)現(xiàn)有上市新藥和生物制品進(jìn)行兒科研究。按照規(guī)定，兒科用藥的安全性與療效數(shù)據(jù)不僅要包括在新藥申請(qǐng)及生物制品申請(qǐng)資料中，也要包括在新活性成分、新適應(yīng)癥、新劑型、新劑量、新給藥方式補(bǔ)充申請(qǐng)中。但在治療手段對(duì)兒科患者無有意義的治療優(yōu)勢(shì)和產(chǎn)品不可能用于大量兒童患者的兩種情況下，可豁免兒科研究。

在兒科管理規(guī)定提出幾個(gè)月后，F(xiàn)DA現(xiàn)代化法案出臺(tái)，法案第三章確定了對(duì)兒童人群研究的鼓勵(lì)政策（Section 505A of the Federal Food，Drug and Cosmetic Act）；2002年1月4日，美國“最佳兒童藥品法”（The Best Pharmaceuticals for Children Act（BPCA））頒布。2007年，《2007年FDA修訂案》（FDAAA）對(duì)包括“2002年最佳兒童藥品法”在內(nèi)的許多現(xiàn)行法規(guī)重新授權(quán)（稱為BPCA2007），鼓勵(lì)開展兒童用藥研究，促進(jìn)兒童治療產(chǎn)品的開發(fā)；“兒童研究平等法”（PREA）授權(quán)FDA可要求產(chǎn)品進(jìn)行兒童用藥研究。

按照BPCA2007，美國衛(wèi)生人類服務(wù)部的國立衛(wèi)生研究院（NIH）負(fù)責(zé)研究非專利藥品，允許對(duì)無專利保護(hù)或市場獨(dú)占權(quán)的藥品提供保護(hù)，并負(fù)責(zé)制定和公布兒童治療所需重點(diǎn)產(chǎn)品的名單，包括藥品、生物制品或需要研究的適應(yīng)癥。NIH通過合同、委托或其他融資機(jī)制，委托具有專長的機(jī)構(gòu)進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)或者相關(guān)研究，向FDA提交擬進(jìn)行兒童研究的申請(qǐng)（PPSRs）。2007年9月27日至2010年9月30日，完成的BPCA及PREA研究總數(shù)305個(gè)，已經(jīng)完成的FDAAA研究總?cè)藬?shù)111986人（詳見表2）。

三、歐盟和美國在兒童用藥領(lǐng)域的合作［12］

歐盟和美國在兒童用藥領(lǐng)域的合作近年來不斷加強(qiáng)。雙方的合作表現(xiàn)如下：

（1）共同確定重點(diǎn)產(chǎn)品。歐洲藥品局與歐盟委員會(huì)研究總部與美國FDA及國立衛(wèi)生研究院（NIH）就無專利保護(hù)產(chǎn)品兒童臨床試驗(yàn)重點(diǎn)名單進(jìn)行討論，歐洲藥品局已同NIH就試驗(yàn)重點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)及方法召開會(huì)議。

（2）信息交換不斷加強(qiáng)。自2007年9月起，雙方每個(gè)月都召開電話會(huì)議，至今雙方已交換了450個(gè)產(chǎn)品的信息，并對(duì)其中的172個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行了試驗(yàn)設(shè)計(jì)及安全性討論。

（3）嘗試泛大西洋兒童研究設(shè)計(jì)提交格式的銜接，為企業(yè)的申請(qǐng)?zhí)峁┍憷?/p>

由于歐美雙方在兒童研究的要求上存在較大差異，特別是對(duì)兒童試驗(yàn)豁免的要求有很大不同，基于已有的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，歐盟與歐洲藥品局將啟動(dòng)委員會(huì)兒科研究計(jì)劃指南（Commission Paediatric Investigation Plan Guideline）的回顧審查，確定雙方泛大西洋提交格式銜接的可能性。

表2 FDAAA完成的兒科研究具體情況

［1］http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs341/en/http://bpca.nichd.nih.gov/collaborativeefforts/upload/Ethical_Regulatory_Issues_09_21_22_09final_T.pdf

［2］http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApproval-Process/DevelopmentResources/UCM049915.pdf

［3］http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/09/WC500003693.pdf

［4］Marketletter，2005，32（9）：26

［5］http://private.ich.org/LOB/media/MEDIA487.pdf

［6］http://www.who.int/selection_medicines/list/WMFc_2010.pdf

［7］http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs341/en/

［8］Marketletter，34（50）：17

［9］http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/09/WC500003693.pdf

［10］http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2009/10/WC500004243.pdf

［11］http://www.bio.org/reg/action/pedhist.asp

［12］Scrip，2009，（390）：24