常寶成

常寶成，天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院糖尿病腎病科主任，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。天津醫(yī)科大學(xué)“新世紀(jì)人才”。中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)天津市內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)常委兼秘書，中華醫(yī)學(xué)會(huì)天津市糖尿病專業(yè)委員會(huì)青年委員。

在全球2型糖尿病患病率激增的背景下，中國(guó)更是以9.7%的患病率成為糖尿病的重災(zāi)區(qū)。中國(guó)糖尿病管理狀況調(diào)查（Diabcare）結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著治療理念的更新及控糖手段的多樣化，雖然糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率較前有了不同程度的提高，但仍有59%的患者糖化血紅蛋白（HbA1c）不達(dá)標(biāo)（＞7.0% ）。導(dǎo)致這一現(xiàn)狀的原因是多方面的，但不可否認(rèn)的一點(diǎn)是，傳統(tǒng)的階梯式治療模式在很大程度上成為絆腳石。隨著人們對(duì)糖尿病認(rèn)識(shí)的不斷深入和對(duì)一系列循證醫(yī)學(xué)結(jié)果的綜合解讀，通過(guò)個(gè)體化管理，早期聯(lián)合治療等以實(shí)現(xiàn)HbA1c的早期達(dá)標(biāo)已逐漸成為共識(shí)。

1．早期聯(lián)合治療的必要性：目前認(rèn)為，在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中，胰島素抵抗及在此基礎(chǔ)上逐漸發(fā)生的胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞功能障礙起重要作用。因此，針對(duì)病理生理機(jī)制的全面干預(yù)不僅能更好地控制血糖，且有利于保護(hù)受損的胰島功能。而目前臨床多數(shù)降糖藥物都主要是針對(duì)其中某一種病理生理異常，這種單一藥物的局限性在很大程度上阻礙了HbA1c達(dá)標(biāo)，更談不上從根本上阻斷慢性β細(xì)胞功能衰竭的進(jìn)程。UKPDS已經(jīng)證實(shí)了，2型糖尿病患者一經(jīng)診斷，其b細(xì)胞分泌功能已喪失50%以上，且隨病程的延長(zhǎng)進(jìn)一步惡化，因此，包括胰島素在內(nèi)的單一用藥很難維持血糖的長(zhǎng)期有效控制，而早期通過(guò)作用機(jī)制不同的多種藥物的聯(lián)合則能在一定程度上彌補(bǔ)這一缺陷。

2．聯(lián)合用藥的原則：Diabcare研究表明， 2型糖尿病患者聯(lián)合用藥的比例已較過(guò)去有了不同程度的提高，這表明早期聯(lián)合治療的理念已經(jīng)得到臨床認(rèn)可。但是，一些臨床實(shí)際病例也還是折射出了目前臨床聯(lián)合用藥中的一些欠合理性。主要表現(xiàn)為：過(guò)度聯(lián)合，初發(fā)糖尿病患者即給予3種及以上降糖藥物起始治療；血糖控制不佳的患者，聯(lián)合給予與原有降糖藥物相同機(jī)制的降糖藥（如磺脲類與格列奈類的聯(lián)合），無(wú)法明顯改善血糖控制；降糖藥物的血糖譜不互補(bǔ)（如葡萄糖苷酶抑制劑與格列奈類的聯(lián)合）， 無(wú)法全面控制血糖；聯(lián)合用藥后增加了不良反應(yīng)的發(fā)生，降低了患者的依從性；價(jià)格較貴的藥物聯(lián)合應(yīng)用，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等。因此，一方面，我們強(qiáng)調(diào)2型糖尿病患者的早期聯(lián)合治療，同時(shí)也應(yīng)注意聯(lián)合治療方案的合理性、科學(xué)性。聯(lián)合用藥方案的科學(xué)性、合理性至少應(yīng)體現(xiàn)以下五個(gè)方面：1.把握最佳時(shí)機(jī)，及時(shí)聯(lián)合，盡早達(dá)標(biāo)；2.機(jī)制和血糖譜互補(bǔ):應(yīng)選擇作用機(jī)制互補(bǔ)，且兼顧空腹和餐后血糖控制的聯(lián)合方案；3.增加降糖效果的同時(shí)，盡量少增加或不增加副作用，包括低血糖、體重增加、水鈉潴留等；4.有限聯(lián)合原則:避免不合理的藥物聯(lián)合；5. 兼顧“價(jià)效因素”：優(yōu)化成本效益比。

3．格列喹酮等磺脲類降糖藥(SUs)在聯(lián)合用藥中的地位：SUs是目前許多國(guó)家和國(guó)際組織制定的糖尿病指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥。2010版中國(guó)糖尿病防治指南指出：初治患者如不能耐受二甲雙胍,可選用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑,單獨(dú)使用二甲雙胍治療血糖不達(dá)標(biāo)（＜7.0%）者應(yīng)積極啟動(dòng)聯(lián)合治療，可加用促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑。格列喹酮作為第二代SUs,其有別于其它SUs的臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為：腎臟安全性、降糖作用溫和及相對(duì)短效等。這些特點(diǎn)使得該藥在臨床聯(lián)合用藥中具有一定優(yōu)勢(shì)：1.與二甲雙胍聯(lián)合: 是指南推薦的首選聯(lián)合降糖方案，屬“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，符合機(jī)制和血糖譜互補(bǔ)，增加降糖效果的同時(shí)，減少體重增加及兼顧“價(jià)效因素”等原則；2.與α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合：二者降糖機(jī)制互補(bǔ)，且能兼顧空腹和餐后血糖譜，低血糖發(fā)生率較低；3.與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合:基礎(chǔ)胰島素能更好控制空腹血糖, 格列喹酮因作用時(shí)間較短,能更好地控制餐后血糖,且與每日多次胰島素注射比,該方案增加了患者的依從性,且低血糖相對(duì)減少；4.與其它藥物聯(lián)合：如噻唑烷二酮等。

總之，與傳統(tǒng)的階梯式治療相比，早期聯(lián)合治療有助于實(shí)現(xiàn)血糖的長(zhǎng)期安全達(dá)標(biāo)，是各指南所推薦的一種更為積極的治療模式。

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4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版，討論稿）.