李曉華，劉洪英，賈子如，皮喜田，2* ，鄭小林，2，彭承琳，溫志渝，2

(1．重慶大學(xué)生物工程學(xué)院生物流變科學(xué)與技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400030;2．重慶大學(xué)新型微納器件與系統(tǒng)技術(shù)國(guó)防重點(diǎn)學(xué)科實(shí)驗(yàn)室，重慶400030)

近年來(lái)，人體消化道藥物局部吸收特性研究，簡(jiǎn)稱(chēng)為人體藥物吸收研究(Human Drug Absorption，HDA)成為國(guó)際制藥領(lǐng)域非?；钴S的一項(xiàng)新技術(shù)。它主要是對(duì)消化道局部的藥物吸收特性進(jìn)行研究，為新藥的早期開(kāi)發(fā)提供重要基礎(chǔ)數(shù)據(jù)[1－2]。作為一種無(wú)創(chuàng)的人體藥物吸收研究(HDA)手段，消化道定點(diǎn)藥物釋放藥丸(Site-Specific Delivery Capsule，SSDC)得到了廣泛關(guān)注和應(yīng)用[3－7]。SSDC 是一種典型的微型機(jī)械電子(Micro-Electro-Mechanical Systems，MEMS)系統(tǒng)，它可以實(shí)現(xiàn)消化道無(wú)創(chuàng)定點(diǎn)藥物釋放，進(jìn)而獲取藥物吸收曲線。但是在之前國(guó)內(nèi)外所研究的消化道定點(diǎn)藥物釋放膠囊(SSDC)通常是利用膠囊外的定位系統(tǒng)對(duì)膠囊定位進(jìn)而釋藥[8－9]，這種膠囊結(jié)構(gòu)復(fù)雜，需要借助外部資源例如超聲設(shè)備、X射線透視機(jī)等進(jìn)行定位[8]，操作過(guò)程復(fù)雜，消耗能量大，且準(zhǔn)確性差。

1972年，Matsushita完善并發(fā)展了之前所提出的可吞服膠囊概念，提出了測(cè)量pH，壓力等生理參數(shù)的測(cè)量膠囊[10]。之后，位于紐約州布法羅的SmartPillCorporation推出了SmartPill pH．p Capsule，可用于測(cè)量pH值、胃排空時(shí)間、食物通過(guò)小腸和大腸所需的總的時(shí)間和食物通過(guò)人體所需的總的時(shí)間[11－12]。Medtronic公司研制的 Bravo 膠囊可以吸附在人的食道上實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并無(wú)線傳輸食道pH值，主要用于檢測(cè)胃食管返流癥[13－16]，這些膠囊只是單純地對(duì)消化道內(nèi)的pH值進(jìn)行測(cè)量。本文提出的智能釋藥電子膠囊微系統(tǒng)是將消化道內(nèi)pH值的測(cè)量與消化道定點(diǎn)藥物釋放膠囊(SSDC)中的釋藥系統(tǒng)相結(jié)合，實(shí)時(shí)檢測(cè)消化道內(nèi)pH值，并根據(jù)人體消化道內(nèi)不同部位具有不同的pH值范圍的生理基礎(chǔ)，利用pH傳感器隨時(shí)感應(yīng)所處位置的酸堿度以判定是否已達(dá)到目標(biāo)施藥部位，從而進(jìn)行釋藥。藥物釋放以后，按照一定的時(shí)間間隔采集人體血液，獲得血液中的藥物濃度－時(shí)間曲線。這種利用體內(nèi)pH值進(jìn)行定位的膠囊具有智能性，既可以實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)釋放藥物，又解決了消化道定點(diǎn)藥物釋放膠囊(SSDC)所引起的誤差大，耗能多的缺點(diǎn)。

1 pH值智能釋藥電子膠囊的工作原理

pH值智能釋藥電子膠囊微系統(tǒng)包括以下兩個(gè)功能模塊:pH酸堿度測(cè)量模塊和藥物釋放模塊。pH酸堿度測(cè)量模塊又包括傳感器模塊、測(cè)量電路模塊、微處理器模塊和電源管理模塊。智能釋藥電子膠囊微系統(tǒng)結(jié)構(gòu)如圖1所示。系統(tǒng)內(nèi)酸堿度測(cè)量模塊的主要功能是:完成消化道內(nèi)pH值的檢測(cè)，對(duì)pH值電壓信號(hào)進(jìn)行放大濾波等處理，再將信號(hào)傳輸?shù)轿⑻幚砥?，如果測(cè)量的pH值滿(mǎn)足微處理器內(nèi)所設(shè)定的要求，則微處理器觸發(fā)藥物釋放模塊，藥物釋放模塊完成對(duì)藥物的釋放。其中，傳感器模塊主要是通過(guò)pH傳感器來(lái)感知消化道中的酸堿度，再將所測(cè)得的電信號(hào)傳至測(cè)量電路模塊，對(duì)其進(jìn)行放大濾波等處理。微處理器模塊對(duì)放大后的電信號(hào)進(jìn)行模數(shù)轉(zhuǎn)換，將模擬電信號(hào)轉(zhuǎn)換成微處理器所識(shí)別的數(shù)字信號(hào)，微處理器內(nèi)部所裝載的程序完成對(duì)pH值信號(hào)的判斷，判斷所測(cè)的pH值是否符合程序的設(shè)定，如果符合，則觸發(fā)釋藥模塊，釋藥模塊負(fù)責(zé)藥物的釋放。如果所檢測(cè)的pH值不符合程序的設(shè)定，則微處理器會(huì)根據(jù)內(nèi)部所設(shè)程序返回繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

圖1 pH值智能釋藥電子膠囊結(jié)構(gòu)圖

2 酸堿度測(cè)量模塊

2．1 pH傳感器模塊

目前，應(yīng)用于消化道pH檢測(cè)的pH傳感器主要有三種，玻璃電極，銻電極，和氫離子敏感柵(Ion Sensitive Field Effect Transistor，ISFET)[16]。玻璃電極可重復(fù)利用，響應(yīng)時(shí)間快，精度較高，受溫度的影響小，但是其價(jià)格高，體積大，不易集成在膠囊中[17－18]。氫離子敏感柵(ISFET)壽命短，價(jià)格高，發(fā)展不成熟[16，19－20，26]，銻電極是一種氧化還原固體電極，可以小型化，成本低[18，21]，當(dāng)金屬銻與被測(cè)溶液進(jìn)行接觸后，則會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)方程式如下:

式中:ΦSb為銻電極電位(V)為銻電極在298．2 K，H+活度為1時(shí)的電位，即標(biāo)準(zhǔn)電極電位(V)，R為氣體常數(shù) 8．314，T為測(cè)試介質(zhì)溫度(K)，F(xiàn) 為法拉第常數(shù) 96 500，αSb，αSb2O3，αH2O，αH+為反應(yīng)物的活度(mol/L)。由式(2)可以得出，在溫度T和為定值的前提下，銻電極電位ΦSb隨著pH的改變而呈線性改變[20]。我們選用的pH傳感器為銻電極(南京中科電極有限公司)，外型呈圓柱狀，長(zhǎng)度為0．9 mm，直徑為0．5 mm。銻電極由參比電極和pH電極兩部分組成，測(cè)量范圍為1 pH～9 pH，靈敏度為40 mV～50 mV，精度小于0．2 pH，但是在人體內(nèi)腸胃中液體的pH值相差范圍較大，食道的pH值在7左右，胃液的pH值在1～4之間，而腸道內(nèi)的 pH值在 6．6～7．5之間[24－25]，三者之間相差的為 2．6 ～6．5 個(gè) pH 點(diǎn)，故能滿(mǎn)足需求。

2．2 測(cè)量電路模塊

由銻電極的兩個(gè)輸出端pH電極和參比電極兩端輸出的為電壓信號(hào)，電壓信號(hào)根據(jù)pH的改變而變化。測(cè)量電路模塊將pH電極和參比電極的信號(hào)進(jìn)行放大，去除干擾信號(hào)，使pH傳感器輸出電壓與A/D轉(zhuǎn)換器輸入信號(hào)相匹配。測(cè)量電路由OP07組成一個(gè)電壓跟隨器和一個(gè)減法器，如圖2所示。電壓跟隨器是高輸入電阻，低輸出電阻可以提高帶載能力，主要起隔離，緩沖，濾波的作用。減法器可以抑制共模電壓，提高測(cè)量精度。

圖2 pH傳感器的測(cè)量電路

2．3 微處理器模塊

為了滿(mǎn)足低功耗，體積小的需求，微處理芯片選用的是采用納瓦技術(shù)的8位單片機(jī)PIC12F683。為了節(jié)省電量，單片機(jī)采用間隔采樣，每隔5 s采樣一次，單片機(jī)開(kāi)始工作后，系統(tǒng)對(duì)輸入，輸出端口，AD轉(zhuǎn)換器，以及定時(shí)器進(jìn)行初始化，然后進(jìn)入微功耗休眠狀態(tài)，此時(shí)，計(jì)數(shù)器T1開(kāi)始計(jì)時(shí)，計(jì)時(shí)到5 s，單片機(jī)從休眠狀態(tài)中喚醒，片內(nèi)的A/D轉(zhuǎn)換器開(kāi)始對(duì)消化道中的pH值進(jìn)行采樣，并將此時(shí)的采樣值與5s前所采的值相比較，若兩者之差為一定的數(shù)值，此數(shù)值在單片機(jī)內(nèi)所設(shè)程序的數(shù)值范圍內(nèi)，則認(rèn)定膠囊此時(shí)達(dá)到了預(yù)定的位置，觸發(fā)釋藥，若兩者之差值不在所設(shè)定范圍之內(nèi)，則返回，進(jìn)入休眠狀態(tài)，休眠5 s后進(jìn)行下一次采樣。流程圖見(jiàn)圖3。

圖3 微控制芯片算法流程圖

2．4 電源模塊

在膠囊的供能方面，3枚索尼SR9xx高能紐扣電池為整個(gè)系統(tǒng)供電，整個(gè)系統(tǒng)采用低功耗設(shè)計(jì)，以滿(mǎn)足對(duì)整個(gè)腸道進(jìn)行一次檢查的能耗需求。電源控制模塊內(nèi)部包含一個(gè)常閉型磁簧開(kāi)關(guān)，而在膠囊外部放有一塊永久磁鐵，由于永久磁鐵會(huì)產(chǎn)生一定的磁場(chǎng)，當(dāng)常閉型磁簧開(kāi)關(guān)接近磁場(chǎng)時(shí)，則處于開(kāi)路狀態(tài)，而磁場(chǎng)遠(yuǎn)離后，則會(huì)恢復(fù)閉合狀態(tài)。因此，利用常閉型磁簧開(kāi)關(guān)的這種特性，將封裝好的膠囊在使用之前放入一個(gè)具有特定磁場(chǎng)方向的永磁場(chǎng)盒子中，使磁簧開(kāi)關(guān)處于斷開(kāi)狀態(tài)，此時(shí)電池不提供電源，各個(gè)模塊均不工作，當(dāng)要使用膠囊時(shí)，將膠囊從永磁場(chǎng)盒子中取出，此時(shí)磁簧開(kāi)關(guān)閉合，電池為各個(gè)模塊提供電量，膠囊開(kāi)始工作。膠囊在體內(nèi)運(yùn)行的過(guò)程中，測(cè)量電路模塊，微控制芯片模塊，以及釋藥模塊是消耗能量的主要單元，它們的最大功耗測(cè)量結(jié)果見(jiàn)表1，測(cè)量電路模塊的最大功耗為12．74 mW，微控制芯片模塊的最大功耗為22 mW，釋藥模塊的最大功耗為120 mW[22]，最大總功耗為 154．74 mW。同時(shí)，在測(cè)量過(guò)程中，我們采用間隔測(cè)量，每隔5 s進(jìn)行一次pH值采樣，故功耗要小于154．74 mW。高能紐扣電池可以滿(mǎn)足pH值智能釋藥電子膠囊的需求。

表1 pH值智能釋藥電子膠囊各模塊最大功耗的測(cè)量結(jié)果 單位:mW

3 釋藥模塊

在釋藥模塊中，我們采用新型的微推進(jìn)技術(shù)，當(dāng)AD轉(zhuǎn)換器所采取的pH值滿(mǎn)足單片機(jī)所設(shè)定的要求時(shí)，單片機(jī)PIC12F683則輸出脈沖信號(hào)，促使釋藥控制電路接通，觸發(fā)微推進(jìn)器開(kāi)始工作，推進(jìn)劑燃燒產(chǎn)生的高壓氣體迅速推動(dòng)活塞向前移動(dòng)，將密封活塞推出，藥液釋放到消化道中[22]。

4 實(shí)驗(yàn)與結(jié)論

4．1 pH傳感器性能測(cè)試實(shí)驗(yàn)

我們通過(guò)離體實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證pH傳感器的檢測(cè)效果。測(cè)量之前，將銻電極浸入pH=6．86緩沖溶液(KH2PO4和NaH2PO4混合配制而成)，我們利用濃H2SO4分別配置成pH為1～8區(qū)間的酸度值的溶液，裝入編號(hào)為1～9的試管中，具體各個(gè)pH值見(jiàn)表2，酸度值由酸度計(jì)(上海宇隆儀器有限公司pHS－25C)進(jìn)行測(cè)量標(biāo)定。直流電源(揚(yáng)中科泰CALTEK公司CA17303D直流穩(wěn)壓電源)為測(cè)量電路供電，將測(cè)量電路的輸出端接至數(shù)字萬(wàn)用表(美國(guó)安捷倫 Agilent 34401A)。打開(kāi)電源，將pH傳感器依次浸入所配制的pH值溶液中，讀取數(shù)字萬(wàn)用表的電壓數(shù)值，隔2 min測(cè)量一次，共測(cè)3次，記錄輸出電壓值見(jiàn)表2。溫度定為室溫20℃。

表2 pH電極對(duì)不同pH值溶液的電位響應(yīng)

在體外實(shí)驗(yàn)中，可以看出銻電極所測(cè)電壓會(huì)因溫度的變化而漂移，但人體中消化道的溫度變化范圍較小，人體胃部的溫度為36．7±0．5℃，而腸道的溫度在 36．9 ℃ ～37．9 ℃ 左右[23]，兩者之間的溫度差在0．3℃ ～1．7℃，溫度的誤差在這可忽略不記。表2中可以看出pH傳感器也會(huì)隨著時(shí)間的變化而漂移，所測(cè)結(jié)果與線性結(jié)果(圖4)有偏差。在溫度與時(shí)間漂移所允許的誤差內(nèi)，測(cè)得pH傳感器的靈敏度為43．5 mV/pH。食道，胃液和腸液三者之間相差2．6 pH～6．5個(gè)pH點(diǎn)，根據(jù)表2可以計(jì)算出，在三者之間pH所測(cè)的電壓差為113．1 mV～282．8 mV。將此差值存儲(chǔ)在單片機(jī)程序內(nèi)。

圖4 時(shí)間為2 min時(shí)所測(cè)電位與pH值的關(guān)系圖

4．2 酸堿度模塊在體外胃腸液動(dòng)態(tài)測(cè)量實(shí)驗(yàn)

選取兔子一只，重約2．5 kg，禁食一天，每隔3 h喂其飲水一次。在兔子耳緣靜脈注射空氣30 mL，使其死亡，對(duì)兔子進(jìn)行食道，胃部，腸道進(jìn)行解剖，用容量為10 mL的注射器抽取適量的食管液體，胃液與腸液分別放入試管A、試管B和試管C中。測(cè)量電路和單片機(jī)已焊制成PCB板，直徑為8 mm。膠囊樣機(jī)直徑為9 mm，長(zhǎng)為2．5 cm(見(jiàn)圖5)，單片機(jī)PIC12F638的輸出端管GP2腳連接發(fā)光二極管和電阻，電阻端接地。當(dāng)pH傳感器所測(cè)電壓符合單片機(jī)內(nèi)所設(shè)程序時(shí)，則單片機(jī)的輸出端GP2口由原來(lái)低電平變?yōu)楦唠娖剑O管變?yōu)楣饬翣顟B(tài)。

圖5 膠囊樣機(jī)及PCB板圖

首先將pH傳感器前端緩慢浸入pH=6．86的緩沖溶液進(jìn)行校正，避免PCB板接觸到所測(cè)溶液。接通電源，PCB板和pH傳感器開(kāi)始工作，將pH傳感器先浸入試管A中，隔15 s左右后，再浸入試管C管的腸液中，此時(shí)發(fā)光二極管未發(fā)生變化，之后，將先前浸入試管C的pH傳感器再浸入到試管B中的胃液中，發(fā)光二極管為光亮狀態(tài)。關(guān)閉電源，將pH傳感器前端再次緩慢浸入緩沖液中進(jìn)行校正，依次表3的順序?qū)鞲衅鞣謩e浸入溶液A，溶液B，溶液C，發(fā)光二極管的明滅情況如表3所示。同時(shí)，從表3中可以得出pH傳感器和PCB板在食管液，腸液及胃液的粘滯環(huán)境中可以正常工作，對(duì)于不同的pH值的變換為相應(yīng)的電壓值，可以準(zhǔn)確的觸發(fā)單片機(jī)所設(shè)程序。

表3 發(fā)光二極管根據(jù)pH值的不同的變化情況

5 結(jié)語(yǔ)與展望

本文提出的基于pH值智能釋藥電子膠囊微系統(tǒng)內(nèi)的酸堿度模塊能較為準(zhǔn)確的檢測(cè)出食道，胃部和腸道的酸堿度，三處的酸堿度之差能準(zhǔn)確地觸發(fā)釋藥系統(tǒng)。系統(tǒng)具有無(wú)創(chuàng)性，實(shí)時(shí)性，低功耗等特點(diǎn)，且系統(tǒng)不需要定位系統(tǒng)，而是根據(jù)酸堿度決定是否要釋藥，具有智能性。微創(chuàng)，無(wú)創(chuàng)是生物醫(yī)學(xué)工程發(fā)展的重要方向。由于膠囊可以吞服，并且可以診斷及治療一些消化道疾病，因此膠囊系統(tǒng)將逐步取代傳統(tǒng)的插管與灌注方式。此外，多功能化，智能化是藥丸式微型診療儀器總的發(fā)展趨勢(shì)。對(duì)于消化道生理參數(shù)監(jiān)測(cè)膠囊來(lái)說(shuō)，可以同時(shí)監(jiān)測(cè)如壓力，pH值，顏色等多個(gè)生理參數(shù)，并且將其與釋藥系統(tǒng)，體外分析系統(tǒng)一體化，使診斷與治療同步進(jìn)行。智能化是發(fā)展的必然趨勢(shì)，隨著MEMS技術(shù)，納米技術(shù)，微機(jī)器人技術(shù)，微型發(fā)電機(jī)技術(shù)以及材料技術(shù)等多種新技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展與相互融合，膠囊系統(tǒng)會(huì)更為強(qiáng)大，更加人性化。

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