張 磊，許冬梅，張愛平，王艷俠

脂蛋白腎?。╨ipoprotein glomerulopathy，LPG）是1987年日本學(xué)者Saito等[1]發(fā)現(xiàn)并在17屆日本東部腎臟病會議上首先報道。1989年Sakaguchi等將該病作為一種獨立的疾病命名為脂蛋白腎病。此后該病陸續(xù)散見報道，主要分散在亞洲，大多數(shù)在日本和中國，發(fā)病年齡4～69歲，男女比例為2∶1，多數(shù)患者為散發(fā)性，少數(shù)可有家族性發(fā)病。國內(nèi)自1997年陳惠萍等首次報道[2]?，F(xiàn)報告1例并回顧文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在對其診治進(jìn)行探討。

1 病例資料

患者，女，7歲。因反復(fù)眼瞼及雙下肢水腫1年入院?；颊哂?008-12初受涼后出現(xiàn)高熱、咳嗽，數(shù)日后出現(xiàn)眼瞼及雙下肢水腫，隨即就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，查尿蛋白3+，診斷為腎病綜合征，給予醋酸潑尼松35 mg口服1次/d等藥物治療，效果欠佳，此后在多家醫(yī)院就診，繼續(xù)給予激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等藥物治療，病情無明顯好轉(zhuǎn)，故入筆者所在醫(yī)院就診，患者既往體健。入院查體：雙下肢中度凹陷性水腫，其余無明顯陽性體征。實驗室檢查：尿液常規(guī)：蛋白3+、潛血4+，尿糖(-)、尿比重1.015、尿pH 6.5，鏡檢：RBC 33.9個/HPF。血常規(guī)：HGB 97 g/L，RBC 3.35×1012/L，WBC 6.5×109/L，N 0.625，PLT 282×109/L。 肝功能：TP 45.3 g/L，ALB 28.4 g/L，BUN 4.0 mmol/L，CRE 38 mmol/L，Glu 4.59 mmol/L，UA 363 μmol/L。TCH 7.33 mmol/L，TG 3.95 mmol/L，HDL 1.54 mmol/L，LDL 4.22 mmol/L，ApoA 1.7 g/L，ApoB 1.03 g/L，脂蛋白（a）67 mg/L。 轉(zhuǎn)氨酶、乙肝表面抗原、ESR、CRP、ASO以及風(fēng)濕病多肽抗體等指標(biāo)檢測均無異常。入院診斷“腎病綜合征”。病理：腎穿刺組織可見47個腎小球，體積均有所增大，呈分葉狀改變，腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕至中度彌漫增生，腎小球毛細(xì)血管管腔彌漫性高度擴(kuò)張，管腔內(nèi)均充以大量淺淡嗜伊紅的泡沫樣蛋白物質(zhì)形成的栓子，腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒樣變性，約有10%腎小管萎縮（圖1～3）； 免疫熒光檢查見IgA，IgG，IgM，c3，C1q，F(xiàn)RA均陰性；油紅染色腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)大量油紅染色陽性物質(zhì)沉積。電鏡報告：腎小球毛細(xì)血管擴(kuò)張，襻腔內(nèi)含脂質(zhì)成分的、呈層狀改變的巨大蛋白栓子，腎間質(zhì)無特殊病變。診斷脂蛋白腎病。臨床處理將激素逐漸減量并停藥，給口服辛伐他汀10 mg、洛汀新5 mg等藥物治療。囑定期復(fù)查，禁用腎毒性藥物，控制高脂飲食等，出院后患者繼續(xù)服用藥物約6個月，復(fù)查病情無明顯好轉(zhuǎn)，自行停藥，后患者時有頭暈、腹痛、水腫等不適。于2011-04患者在外院復(fù)查尿液常規(guī)：蛋白3+、紅細(xì)胞3+，尿糖（-）、尿比重1.025、尿pH 5.0。 血常規(guī)：Hb 102 g/L，RBC 3.75×1012/L，WBC 5.4×109/L，血小板255×109/L；肝功能：AST、ALT、GGT、ALP 5.2 mmol/L，UA 412 μmol/L；TCH 10.87 mmol/L，TG 6.71 mmol/L，HDL 0.94 mmol/L，LDL 2.22 mmol/L，ApoA 1.18 g/L，總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素均正常；TP 49 g/L，ALB 28.4 g/L，BUN 6.6 mmol/L，CRE 51 mmol/L，Glu 2.51 g/L，ApoE 22.62 mg/dl（參考值3～5 mg/dl），脂蛋白（a）17 mg/L；CRP、抗“O”、類風(fēng)濕因子均正常，血沉75 mm/h。建議患者行免疫吸附治療，患者及家屬因經(jīng)濟(jì)原因拒絕后出院，目前患者病情穩(wěn)定。

圖1 毛細(xì)血管腔高度擴(kuò)張，內(nèi)充以血栓樣脂蛋白（PAS×400）

圖2 毛細(xì)血管腔高度擴(kuò)張，內(nèi)充以血栓樣脂蛋白（Masson×400）

2 討 論

LPG臨床表現(xiàn)無顯著特點，多為中至重度蛋白尿，有時表現(xiàn)為腎病綜合征，部分病例同時伴有鏡下血尿、高血壓，血脂的主要改變是血漿ApoE水平的升高，但系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)罕見，動脈粥樣硬化、肝功能異常等病變也不常見。因此很多患者血脂改變不突出，若不行腎穿刺活檢術(shù)，易于漏診。診斷必須依靠腎組織病理，存在特征性的形態(tài)學(xué)改變，加之免疫組化染色陽性，即可診斷脂蛋白腎病。LPG的主要病理特點是[2]：彌漫性腎小球病變，毛細(xì)血管呈血管瘤樣擴(kuò)張，管腔內(nèi)充滿淡染的顆粒狀和空泡狀血栓樣物質(zhì)，應(yīng)用蘇丹三或油紅O等脂肪染色，血栓樣物質(zhì)強(qiáng)陽性，尤以油紅O最敏感。內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞腫脹伴有空泡變性，也可見少量脂肪滴，后期系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生，并可有輕重不等的插入現(xiàn)象，導(dǎo)致基底膜增厚和雙軌征形成，最終出現(xiàn)腎小球硬化，早期腎小管僅見上皮細(xì)胞空泡和顆粒樣變性，后期伴隨腎小球的嚴(yán)重?fù)p傷，出現(xiàn)腎小管萎縮，腎間質(zhì)單個核細(xì)胞浸潤和纖維化，小動脈管壁增厚。免疫病理檢查免疫球蛋白和補(bǔ)體陰性，β脂蛋白和ApoE陽性，主要沉積于腎小球毛細(xì)血管腔。電鏡下：腎小球毛細(xì)血管擴(kuò)張，充以遍布類脂空泡的蛋白質(zhì)，內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞溶酶體增生，胞漿內(nèi)也可見類脂空泡。該例腎組織光鏡與電鏡的改變符合LPG的特征性病理改變，結(jié)合其臨床表現(xiàn)，診斷明確。

圖3 毛細(xì)血管內(nèi)充以脂類物質(zhì)（油紅染色×400）

LPG的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，根據(jù)其特殊的臨床病理表現(xiàn)提示其發(fā)病可能與脂蛋白特別是ApoE的代謝有關(guān)，目前認(rèn)為ApoE通過與低密度脂蛋白（LDL）受體或低密度脂蛋白相關(guān)蛋白結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞攝取富含甘油三酯的脂蛋白，對血脂的代謝起重要作用。部分LPG患者有明確家族史，并且移植后可再發(fā)，Ishigaki等[3]將ApoE Sendai基因轉(zhuǎn)染到ApoE基因敲除的小鼠，小鼠腎臟可出現(xiàn)類似人類的脂蛋白腎病的表現(xiàn)，因此部分學(xué)者認(rèn)為ApoE蛋白的異常及ApoE基因變異在該病的發(fā)生中起了重要作用。目前報道ApoE的基因突變已經(jīng)有幾十種，只有部分ApoE的突變和脂蛋白腎病有關(guān)，如ApoE Sendai（Arg145Pro），ApoE Kyoto（Arg25Cys），ApoE Tsukuba（Arg 114 Cys）、ApoE2 Kurashiki（R158P）等[4]。 國內(nèi)也報道了ApoE Guangzhou（Arg 150Pro）[5]。ApoE的突變對于LPG發(fā)病的作用還有很多爭議，首先，并非所有ApoE基因突變的攜帶者均有LPG表現(xiàn)，而相當(dāng)一部分LPG患者并未發(fā)現(xiàn)ApoE基因的突變。其次，Wen等[6]研究發(fā)現(xiàn)在ApoE基因敲除小鼠仍可發(fā)生與LPG類似的病理改變，表明血漿apoE水平升高可能并非導(dǎo)致脂蛋白腎病的唯一因素。因此，LPG的發(fā)病是一個多因素的過程，除了基因表達(dá)還可能與轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)水平的多個階段有關(guān)，而腎臟的局部因素也可能起到一定的作用，對LPG發(fā)病機(jī)制的探討有賴于進(jìn)一步的研究。

在治療方面，激素、免疫抑制劑、抗凝療法已證實對減輕蛋白尿無效，腎移植后的復(fù)發(fā)率幾乎為100%，因此目前對LPG治療的重點仍然是對癥治療。降脂治療是目前普遍接受的治療方法。但目前對于降脂治療的有效病例僅有個別報道。藥物降脂雖可以改善高脂血癥,但對減少蛋白尿改善腎功能并無肯定療效。當(dāng)前治療經(jīng)驗及療效比較確切的方法是葡萄球菌A蛋白免疫吸附療法與全血灌流脂蛋白吸附法（DALI），但也不能從根本上抑制脂蛋白栓子的重新形成。國內(nèi)南京軍區(qū)總醫(yī)院報道用葡萄球菌A蛋白免疫吸附療法治療13例LPG患者，短期療效非常顯著，但免疫吸附后，蛋白尿仍然傾向于在12個月內(nèi)返回到基線水平，其中4例患者經(jīng)重復(fù)治療后仍有顯著效果，但重復(fù)免疫吸附的治療效果仍有待于進(jìn)一步研究[7]。Saito等[2]于1999年總結(jié)的全世界32例患者的資料，其中14例患者在起病1至27年后發(fā)生腎功能衰竭，可見是呈不斷進(jìn)展的過程，由于缺乏有效的治療方法，總體上 LPG的預(yù)后不良，但是隨著新的降脂措施，免疫吸附和DALI治療的應(yīng)用，有望逆轉(zhuǎn)或延緩腎功能不全的進(jìn)展，改善LPG患者的預(yù)后。

[1]saito T，0ikawa s，sato H，et al.Liporotein glomerulopathy：renal lipidosis induced by novel apolipoprotein E variants[J].Nephron，1999，83（3）：193-201.

[2]鄒萬忠.腎活檢病理學(xué)[M].脂蛋白腎小球疾病.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2006.1.

[3]Ishigaki Y，Oikawa S，Suzuki T，et al.Virus-mediated transduction of apolipoprotein E(ApoE)-sendai develops lipoprotein glomerulopathy in ApoE-deficient mice[J].J Biol Chem,2000,275(40):31269-73.

[4]Tokura T,Itano S,Kobayashi S，et al.A novel mutation Apo EKurashiki(R158P)in a patient with lipoprotein glomerulopathy[J].J Atheroscler Thromb,2011,18(6):536-41.

[5]Luo B,Huang F,Liu Q,et al.Identification of apolipoprotein E Guangzhou(arginine 150 proline),a new variant associated with lipoprotein glomerulopathy[J].Am J Nephrol,2008,28:347-53.

[6]Wen M,Segerer S,Dantas M，et al.Renal injury in apolipoprotein E-deficient mice[J].Lab Invest,2002,82(8):999-1006.

[7]Zhang Xin,Liu Zhihong,Li Shijun,et al.Successful treatment of patients with lipoprotein glomerulopathy by protein A immunoadsorption:a pilot study[J].Nephrology Dialysis Transplantation,2009,24(3):864-869.