周淑新,佟俊萍 (編譯)

心血管病患者需不中斷地終生使用阿司匹林。植入裸金屬支架后 6周、心肌梗死后 3～6個(gè)月及植入藥物洗脫支架后至少 12個(gè)月必須使用氯吡格雷 (Clopidogrel)治療。持續(xù)用雙聯(lián)抗血小板治療的支架植入患者,由于手術(shù)導(dǎo)致的易凝狀態(tài),早期停用用作心血管病二級預(yù)防的抗血小板治療,使術(shù)后心肌梗死及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 5～10倍。血運(yùn)重建與手術(shù)間隔時(shí)間越短,嚴(yán)重心臟事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就越高。擇期手術(shù)應(yīng)遲于這些時(shí)段,挽救生命的、半緊急或緊急手術(shù)需在連續(xù)使用雙聯(lián)抗血小板治療的情況下完成。單用阿司匹林或氯吡格雷使手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)增加約 20%,而雙聯(lián)抗血小板治療使手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)增加約50%。現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)提示,除了密閉腔 (如顱內(nèi)、眼后房)或大出血及止血困難的手術(shù),圍術(shù)期停用抗血小板藥的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)要高于繼續(xù)使用這些藥的手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。

腦卒中、心肌梗死、心肌血運(yùn)重建或診斷為周圍動(dòng)脈病或急性冠脈綜合征后,長期抗血小板治療為二級預(yù)防的重要組分。裸金屬或藥物洗脫支架經(jīng)皮冠脈介入治療后,雙聯(lián) (阿司匹林和氯吡格雷)抗血小板治療預(yù)防支架血栓形成。圍術(shù)期因術(shù)后血小板活性增強(qiáng),增加了用抗血小板藥物指征;不過用這些藥也會(huì)增加手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn),抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)是否低于停用這些藥的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)是關(guān)鍵問題[1]。

臨床主要建議[1]

對不穩(wěn)定性冠脈綜合征和頑固性心絞痛患者,建議術(shù)前做冠脈血運(yùn)重建,但與穩(wěn)定性 (甚至嚴(yán)重)冠脈病患者采用合理內(nèi)科治療及適當(dāng)控制心率相比,未見其獲益性。半緊急手術(shù)病例,在完善內(nèi)科保護(hù)治療 (β-阻滯劑、抗血小板制劑、他汀類藥物)前提下手術(shù)要低于冠脈血運(yùn)重建 6周內(nèi)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。此綜述基于現(xiàn)有科學(xué)證據(jù)提出了圍術(shù)期抗血小板治療管理建議。不過,至今尚無可對圍術(shù)期患者進(jìn)行決策性指導(dǎo)的大型前瞻性隨機(jī)對照研究;大多數(shù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)源于非隨機(jī)觀察或準(zhǔn)試驗(yàn)研究[1]。

1 抗血小板治療[1-3]

阿司匹林有效劑量范圍 75～325 mg/d。氯吡格雷 (75 mg/d)作為藥物前體經(jīng)肝細(xì)胞色素氧化生成活性代謝物。某些親脂他汀類藥和質(zhì)子泵抑制劑 [或許除了泮托拉唑 (pantoprazole,Protonix)],及咪達(dá)唑侖 (Midazolam)與氯吡格雷競爭同類細(xì)胞色素,而降低其活性代謝物水平達(dá) 30%。停用阿司匹林或氯吡格雷 5 d后,血小板聚集反應(yīng)回到基線。單用阿司匹林或氯吡格雷的出血風(fēng)險(xiǎn),兩者間無顯著差異[1]。

與氯吡格雷相比,新藥普拉格雷 (prasugrel,Effient)預(yù)防支架血栓形成更有效,但其使出血風(fēng)險(xiǎn)增加 30%。有 3種新藥屬血小板二磷酸腺苷受體抑制劑正在臨床試驗(yàn)中:坎格雷洛 (cangrelor,靜脈用短效可逆抑制劑);口服用可逆抑制劑替格瑞洛 (ticagrelor)及依諾格雷 (elinogrel)。與氯吡格雷比較,這些藥差異性小,作用快,作用時(shí)間短;不過,直接與氯吡格雷比較,他們對臨床結(jié)果的影響尚不清楚[1]。

急性冠脈綜合征或支架植入后,只要不完全被細(xì)胞層覆蓋,冠脈病變和支架就如同不穩(wěn)定斑塊,因此需強(qiáng)調(diào)雙聯(lián)抗血小板治療 (即阿司匹林和氯吡格雷)。裸金屬支架的金屬架,6周內(nèi)被平滑肌細(xì)胞、3個(gè)月內(nèi)被正常內(nèi)皮覆蓋。藥物洗脫支架內(nèi)皮化速率要慢,3個(gè)月 13%,3年56%。因而,建議用氯吡格雷持續(xù)時(shí)間:裸金屬支架植入后 6周,藥物洗脫支架植入后至少 12個(gè)月 (見表 1)。若為高風(fēng)險(xiǎn)情形 (如:藥物洗脫支架植入:優(yōu)勢型、近端、開口或分叉位置[1];注:動(dòng)脈分支處,剪切應(yīng)力低且血流速度慢,因而是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、血栓和炎癥的好發(fā)部位[2]),或高風(fēng)險(xiǎn)患者 (如年長、糖尿病、射血分?jǐn)?shù)低或腎衰),這些最短持續(xù)時(shí)間可延長 ＞1年。藥物洗脫支架晚期血栓形成少見 (發(fā)生率為 6%/年),但屬災(zāi)難性事件,死亡率達(dá) 19%～45%。如同既往血管網(wǎng)內(nèi)正常血流突然中斷,而組織未做預(yù)處理[1]。

表 1 冠脈事件后抗血小板治療持續(xù)時(shí)間建議[1]

1.1 停藥[1]停用阿司匹林與心臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān) (優(yōu)勢比 OR=3.1),10 d達(dá)到高點(diǎn);冠脈支架植入后此風(fēng)險(xiǎn)要高許多 (OR=90)。藥物洗脫支架植入超過 2年后,停用阿司匹林發(fā)生急性血栓形成的也有病例報(bào)告。停用阿司匹林和晚發(fā)藥物洗脫支架血栓形成的平均間隔時(shí)間為 7 d。因此阿司匹林應(yīng)不中斷地終生使用。

停用氯吡格雷是支架血栓形成的最重要獨(dú)立預(yù)示因子,藥物洗脫支架植入后前 18個(gè)月優(yōu)勢比為 14～57。雖然尚未確定植入支架后氯吡格雷合理的治療持續(xù)時(shí)間,但有良好臨床證據(jù)表明,1年內(nèi)停用氯吡格雷危險(xiǎn)。

圍術(shù)期停用抗血小板治療危害較多,以血小板聚集力增強(qiáng)為特征。因大手術(shù)、血管成形術(shù)和支架植入后前 6周內(nèi)停用雙聯(lián)抗血小板治療,導(dǎo)致心血管死亡率達(dá) 71%,而圍術(shù)期維持治療的死亡率 ＜5%(見表 2)。死亡率與血運(yùn)重建和手術(shù)間隔時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。

表 2 血管成形術(shù)和支架植入后 6周內(nèi)過早停用抗血小板藥物并發(fā)癥發(fā)生率 (%)[1]

1.2 出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)比較[1,3]某研究比較了圍術(shù)期停用與繼續(xù)用抗血小板藥物的影響,雖然缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)依據(jù),但此研究表明,非心臟手術(shù)期間,單用阿司匹林或氯吡格雷使出血風(fēng)險(xiǎn)平均增加 20%。某些手術(shù),如扁桃體切除或經(jīng)尿道前列腺切除術(shù),術(shù)后出血明顯增加。僅有顱內(nèi)神經(jīng)外科報(bào)告了危及生命的出血[1]。

某對用與不用阿司匹林患者手術(shù)出血做了對照的 474項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn),死亡率及并發(fā)癥率未發(fā)生變化。除了血管、內(nèi)臟和經(jīng)支氣管手術(shù)數(shù)據(jù)有限,阿司匹林與氯吡格雷共用使相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)增至 50%。盡管止血時(shí)間長而且困難,尤其是因骨骼及創(chuàng)面組織滲出增加,但未見手術(shù)死亡率和長期并存病增加。有 3項(xiàng)研究對用與不用雙聯(lián)抗血小板治療對普外科手術(shù)輸血率的影響做了比較,所得結(jié)果不一致 (抗血小板治療組無顯著增加,4%、12%和 16%)。而且,因輸血短期并發(fā)癥率 (0.4%)及輸血長期相對生存率減少 [16%。注:Surgenor等[3]對心臟手術(shù)患者住院期間輸入 1或 2 U紅細(xì)胞的長期生存率做了調(diào)查,3 254例患者,輸入 1或 2 U紅細(xì)胞的患者占 36%,其中術(shù)中占 43%、術(shù)后 56%、術(shù)前 1%。輸血患者多屬貧血、年長、年少、女性或有較多并存病者。與那些未輸血患者相比,因心臟手術(shù)住院期間所有接受了 1或2 U紅細(xì)胞患者的生存率顯著下降,P＜0.001。校正患者和疾病后,輸入 1或2U紅細(xì)胞的患者,長期死亡風(fēng)險(xiǎn)要高 16%,校正危害比 =1.16,95%CI(1.01,1.34),P=0.035],比術(shù)前停止抗血小板治療 30%的平均死亡率要少得多[1]。除了密閉腔(如顱內(nèi)神經(jīng)外科、脊髓外科、眼后房手術(shù))或大出血且止血困難的手術(shù),阿司匹林和氯吡格雷并未增加其他手術(shù)并發(fā)癥[1]。

繼續(xù)使用雙聯(lián)抗血小板治療的支架患者,圍術(shù)期心肌梗死和死亡結(jié)合率與穩(wěn)定性冠脈病心肌梗死和死亡結(jié)合率相等(1%～6%,依手術(shù)類型而定);而停止抗血小板治療與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn) (20%～40%)和死亡風(fēng)險(xiǎn) (20%～85%)增加 5～10倍,取決于血運(yùn)重建和手術(shù)間隔時(shí)間。因此,冠脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)要高于手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn),若可能術(shù)前要避免停用阿司匹林和 (或)氯吡格雷。心臟病醫(yī)生、麻醉師和外科醫(yī)生需進(jìn)行良好的溝通,以便根據(jù)每例患者的具體情況,權(quán)衡所有風(fēng)險(xiǎn)因素后做出決策,包括冠狀動(dòng)脈情況 (如高風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)支架,心肌威脅量)、患者情況 (如年齡、凝血障礙、并存病)和手術(shù)類型?；诨颊咝难芗笆中g(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)的圍術(shù)期管理見表3[1]。

2 目前指南建議[1,4-5]

由于缺乏臨床試驗(yàn),目前基于觀察數(shù)據(jù)專業(yè)學(xué)會(huì)的建議,試圖對因過早中斷抗血小板藥物導(dǎo)致的高風(fēng)險(xiǎn)提供最安全的管理。作為腦卒中、急性冠脈綜合征、心肌梗死或冠脈血運(yùn)重建后的二級預(yù)防,阿司匹林應(yīng)終生使用,不能因手術(shù)中斷,無論

事件后多久,需采用阿司匹林使用建議[1]。Biondi-Zoccai等[4]的薈萃分析表明,阿司匹林使用不依從或停用與主要嚴(yán)重心臟事件風(fēng)險(xiǎn)高出 3倍相關(guān) [OR=3.14(1.75,5.61),P=0.0001]。冠狀動(dòng)脈病中 -高風(fēng)險(xiǎn)者,阿司匹林使用不依從或停用與預(yù)后不良相關(guān)。所以,僅在患者出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于動(dòng)脈血栓形成事件風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能停用阿司匹林。除了糖尿病患者,阿司匹林作為一級預(yù)防,停用不會(huì)增加圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)[1]。

單純擴(kuò)張術(shù)后 2周、裸金屬支架后 6周和藥物洗脫支架后至少 12個(gè)月,建議采用雙聯(lián)抗血小板治療。所有擇期手術(shù)均應(yīng)遲于這些間隔時(shí)間。僅挽救生命的手術(shù)可在患者依然用阿司匹林和氯吡格雷情況下完成;除非出血風(fēng)險(xiǎn)極大,術(shù)前不應(yīng)中斷雙聯(lián)抗血小板治療。與未做血運(yùn)重建術(shù)比較,裸金屬支架或血運(yùn)重建術(shù)后前 6周手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)要高。3個(gè)月后才能表現(xiàn)出血運(yùn)重建總獲益性,即死亡率與無冠狀動(dòng)脈病患者術(shù)后死亡率相等。為此,建議擇期手術(shù)的間隔時(shí)間比挽救生命手術(shù)的間隔時(shí)間要長[1]。

表 3 根據(jù)心臟和出血風(fēng)險(xiǎn)做好術(shù)前抗血小板治療管理[1]

即便因手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)需停用氯吡格雷,但阿司匹林要不中斷繼續(xù)使用。由于支架血栓形成為血小板介導(dǎo)的現(xiàn)象,肝素不具有抗血小板活性的作用,因而不能作為阿司匹林或氯吡格雷的替代劑。雖然尚無隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù),用阿司匹林同時(shí),用短效血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑 [即依替巴肽 (eptifibatide,Integrilin),替羅非班 (tirofiban,Aggrastat)]作為氯吡格雷替代劑橋接治療[1]。就此,Savonitto等[5]對近期植入藥物洗脫支架、處于血栓形成高危期且需緊急手術(shù)的 30例患者研究發(fā)現(xiàn),暫停用氯吡格雷,使用靜脈用替羅非班 “橋接策略”,未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后 12～24 h內(nèi)重新開始抗血小板治療,氯吡格雷再起始負(fù)荷劑量為 300 mg,使達(dá)到最大血小板抑制作用的時(shí)間降至 4～6 h,也減少了其他藥競爭肝細(xì)胞色素所致的低反應(yīng)性風(fēng)險(xiǎn)[1]。

后記:做好圍術(shù)期抗血小板治療的管理與患者預(yù)后相關(guān)。本文的指南性建議利于管理。早期停用作為心血管病二級預(yù)防的抗血小板藥物,使支架患者術(shù)后心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)激增。阿司匹林作為腦卒中、急性冠脈綜合征、心肌梗死或冠脈血運(yùn)重建后的二級預(yù)防,不能因手術(shù)而中斷使用。有研究者提出,僅在出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于動(dòng)脈血栓形成事件風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能停用。麻醉師、心臟病醫(yī)生和外科醫(yī)生之間需要良好溝通,對患者所有的風(fēng)險(xiǎn)因子逐項(xiàng)評估,權(quán)衡利弊才能做出決策。包括個(gè)體的年齡、性別、有無凝血障礙和并存病、冠狀動(dòng)脈情況、有無支架、心肌威脅量、手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)類型;何時(shí)手術(shù)、何時(shí)停用、停用哪種藥、是否需用替代劑、何時(shí)重新開始用藥。血運(yùn)重建與手術(shù)間隔時(shí)間與嚴(yán)重心臟事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),除了生命攸關(guān)的緊急手術(shù),擇期手術(shù)時(shí)間選擇也很重要?？傊?將患者的患病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率降至最低是做好圍術(shù)期抗血小板治療管理的最終目標(biāo)。

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2 Iakovou I,Schmidt T,Bonizzoni E,et al.Incidence,predictors,and outcome of thrombosisafter successful implantation of drug-elutingstents[J].JAMA,2005,293(17):2126-2130.published at http://jama.ama-assn.org/content/293/17/2126.abstract.

3 Surgenor SD,Kramer RS,O lmstead EM,et al.Northern New England Cardiovascular Disease Study Group.The association of perioperative red blood cell transfusions and decreased long-term survival after cardiac surgery[J].Anesth Analg,2009,108(6):1741-1746.published at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19448195.

4 Biondi-Zoccai GG,Lotrionte M,Agostoni P,et al.A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery disease[J].Eur Heart J,2006,27(22):2667-2674.published at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17053008.

5 Savonitto S,D′Urbano M,Caracciolo M,et al.Urgent surgery in patients with a recently implanted coronary drug-eluting stent:a phase II study of′bridging′antiplatelet therapy with tirofiban during temporary withdrawal of clopidogrel[J].Br JAnaesth,2010,104(3):285-291.published at http://bja.oxfordjournals.org/content/104/3/285.abstract.