王海波，陳 紅，宋文廣，龐紅梅，劉秀艷，翟力軍，李國忠，楊照環(huán)，楊 宏

約50%的肺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，生存2年以上的小細(xì)胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC)患者腦轉(zhuǎn)移率高達(dá)80%［1］。盡管人們一直在探索改善腦轉(zhuǎn)移癌的治療療效，但其預(yù)后仍非常差，30%～50%的死因?yàn)轱B內(nèi)病變未控與復(fù)發(fā)，50% ～70%為顱外病變未控復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［1］。腫瘤是多因素、多環(huán)節(jié)、多階段的復(fù)雜疾病，依靠單一方法并不能達(dá)到理想的抗腫瘤效果，因此多種治療聯(lián)合、針對(duì)腫瘤的不同特征進(jìn)行治療已經(jīng)成為腫瘤治療發(fā)展的一個(gè)趨勢(shì)。本研究觀察參芪扶正注射液配合放化療治療SCLC伴腦轉(zhuǎn)移癌的療效及不良反應(yīng)，與不加中藥治療的對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2003年8月—2008年8月唐山工人醫(yī)院腫瘤科收治的SCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者36例，年齡40～72歲，平均 (56.0±2.5)歲。全組患者均依據(jù)病理檢查結(jié)果明確診斷為SCLC，所有患者均有頭部強(qiáng)化MRI所示的可測(cè)量最大徑的病灶，腦轉(zhuǎn)移病灶最大直徑≤5 cm，病灶數(shù)目≤3個(gè)。卡氏功能狀態(tài) (kps)評(píng)分≥60分。臨床表現(xiàn):顱高壓27例，肢體活動(dòng)障礙5例，癲癇發(fā)作1例，無癥狀3例;除腦轉(zhuǎn)移外尚有肺轉(zhuǎn)移10例，鎖骨上、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，骨轉(zhuǎn)移6例。治療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均在正常范圍，無放化療禁忌證。將患者隨機(jī)分為觀察組19例和對(duì)照組17例。觀察組男12例，女7例;年齡40～59歲者6例，60～72歲者13例;體質(zhì)指數(shù) (BMI):＜18.5 kg/m23例，≥18.5 kg/m2、＜23 kg/m214例，≥23 kg/m22例。對(duì)照組男11例，女6例;年齡40～59歲者5例，60～72歲者12例;BMI:＜18.5 kg/m23例，≥18.5 kg/m2、＜23 kg/m213例，≥23 kg/m21例。兩組具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均先行放療同步EP方案化療，間隔3周后用EP方案 (依托泊苷100 mg/m2靜脈滴注第1～4 d+順鉑30 mg靜脈滴注第1～4 d，28 d為一周期)化療2～6個(gè)周期。觀察組第1～21 d加用參芪扶正注射液，每日一次靜脈滴注250 ml，28 d為一周期，至少用藥2個(gè)周期以上。觀察組加用參芪扶正注射液2周期后，比較兩組近期療效及不良反應(yīng)。

同步放化療方法:兩組患者頭部病灶前程均行普通二維放療，采用6 MV的X線，行全腦常規(guī)分割照射，每次2 Gy，每周5次，至總劑量 (total dose，DT)36～40 Gy或每次3 Gy，每周5次，至DT 30～36 Gy;后程縮野對(duì)腦轉(zhuǎn)移癌局部病灶行三維適形放療 (3D－CRT)，采用6 MV的X線，常規(guī)分割照射，每次2 Gy，每周5次，腦轉(zhuǎn)移癌局部病灶加量DT 10～24 Gy，至DT 50～54 Gy。頸部、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的加照鎖骨上野，每次2 Gy，每周5次，至DT 50～66 Gy;骨轉(zhuǎn)移灶給予局部病灶常規(guī)放療，每次2 Gy，每周5次，至DT 36～40 Gy或每次3 Gy，每周5次，至DT 30～36 Gy;肺部病灶根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化治療。治療期間定期每周查1次血常規(guī)，每3周查1次肝腎功能及心電圖。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 生活質(zhì)量評(píng)定 以Karnofsky計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，用參芪扶正注射液2周期后，以治療后較治療前評(píng)分增加≥10分者為提高，減少≥10分者為降低，介于二者之間為穩(wěn)定;有效為提高+穩(wěn)定。

1.3.2 近期療效 全部患者分別在用參芪扶正注射液2周期后行頭部強(qiáng)化MRI及肺部CT檢查。按照實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (RECIST)［2］進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解 (CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定 (SD)和進(jìn)展 (PD)，有效 (RR)為CR+PR。1.3.3 不良反應(yīng)的評(píng)價(jià) 按世界衛(wèi)生組織 (WHO)抗癌藥物毒副反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)和美國腫瘤放射治療協(xié)作組 (RTOG)急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放化療不良反應(yīng)［3］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，生存率比較采用Kaplan－Meier法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生活質(zhì)量比較 觀察組經(jīng)治療Karnofsky計(jì)分提高+穩(wěn)定者占84.2%(16/19)、對(duì)照組占52.9%(9/17)，觀察組生活質(zhì)量改善高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.2 兩組近期臨床療效比較 用參芪扶正注射液2周期后，觀察組近期臨床療效有效率為89.4%，高于對(duì)照組(82.3%)，但兩組相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.380，P＞0.05)，具體見表1。

表1 兩組近期客觀療效比較［n(%)］Table 1 Comparison of the short－term therapeutic effects between the two groups

2.3 生存率統(tǒng)計(jì) 隨訪時(shí)間截至2010年8月，隨訪時(shí)間3～24個(gè)月，1例失訪，按死亡計(jì)算隨訪率97.2%。觀察組和對(duì)照組中位生存時(shí)間分別為13個(gè)月和11個(gè)月，觀察組和對(duì)照組1、2年生存率分別是52.38%、42.11%和0.00%、0.00%，生存率的統(tǒng)計(jì)分析方法為Kaplan－Meier法，生存率經(jīng)Log－Rank檢驗(yàn)后所得χ2=1.0377，對(duì)應(yīng)的P=0.3084。兩組的1、2年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

圖1 對(duì)照組和觀察組的生存曲線Figure 1 Survival curve of the observation group and the control group

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者常見不良反應(yīng)為白細(xì)胞下降、血小板下降、惡心、嘔吐，肝腎功能損害多數(shù)患者能耐受，部分反應(yīng)較重者經(jīng)積極處理后能明顯改善，并能完成全程治療。兩組不良反應(yīng)見表2。由表2可見，觀察組白細(xì)胞下降、血小板減少、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

表2 兩組不良反應(yīng)比較Table 2 Comparison of adverse effects of the two groups

3 討論

參芪扶正注射液是麗珠集團(tuán)利民制藥廠研制的國家二類中藥新藥，其主要成分為黨參和黃芪。黨參為中國常用的傳統(tǒng)補(bǔ)益藥，具有補(bǔ)中益氣、健脾益肺之功效。現(xiàn)代研究，黨參含多種糖類、酚類、甾醇、揮發(fā)油、黃芩素葡萄糖甙、皂甙及微量生物堿，具有增強(qiáng)免疫力、擴(kuò)張血管、降壓、改善微循環(huán)、增強(qiáng)造血功能等作用，改善乏氧腫瘤細(xì)胞生化代謝狀態(tài)從而提高放射敏感性，此外對(duì)放化療引起的白細(xì)胞下降有提升作用。黃芪具有補(bǔ)氣固表、利水退腫、托毒排膿、生肌等功效。現(xiàn)代研究，黃芪含皂甙、蔗糖、多糖、多種氨基酸、葉酸及硒、鋅、銅等多種微量元素，有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。其有改善微循環(huán)、增加供血供氧之功效，從而改善乏氧腫瘤細(xì)胞生化代謝狀態(tài)提高放射敏感性。

多年來，由于受血腦屏障理論的束縛，化療在腦轉(zhuǎn)移癌治療中的作用一直沒有得到確立，曾有學(xué)者觀察到全身化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移也有與原發(fā)灶相似的療效，并推測(cè)腦轉(zhuǎn)移癌的血腦屏障可能有部分破壞［4］，但未見有更深入的研究。我科進(jìn)行了腦轉(zhuǎn)移癌血腦屏障變化的免疫組化及超微結(jié)構(gòu)研究，得出結(jié)論:腦轉(zhuǎn)移癌組織缺乏構(gòu)成血腦屏障的神經(jīng)膠質(zhì)膜，血管內(nèi)皮也非均一的緊密連接，所以腦轉(zhuǎn)移癌組織不存在完整的血腦屏障，因此可選擇不能通過血腦屏障的藥物治療腦轉(zhuǎn)移癌［5］。本研究選用對(duì)SCLC治療效果好且不能透過血腦屏障的藥物依托泊苷聯(lián)合順鉑對(duì)患者進(jìn)行化療，達(dá)到較好的治療效果。

SCLC腦轉(zhuǎn)移癌全腦照射因正常腦組織耐受量的限制，病灶處有效劑量相對(duì)偏低，轉(zhuǎn)移灶控制時(shí)間短，易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移灶直接致死率高，這是造成全腦照射患者生存期較短的重要原因。3D－CRT可以在腫瘤靶區(qū)形成高劑量，而周邊劑量迅速下降，由于其劑量分布優(yōu)勢(shì)，在有效消滅腫瘤組織時(shí)，正常腦組織得到有效保護(hù)。順鉑是細(xì)胞周期非特異性藥物，順鉑與射線作用于腫瘤細(xì)胞的不同亞群，同時(shí)能干擾細(xì)胞周期進(jìn)程，使腫瘤細(xì)胞周期同步化，可使更多的G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，有利于放射治療［6］。由于臨床很多患者不能耐受常規(guī)劑量與放療同步治療，所以使用小劑量順鉑增敏。已有實(shí)驗(yàn)證明順鉑放射增敏對(duì)肺癌有效［7］，因此二者聯(lián)合能增強(qiáng)射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)，可望提高腫瘤局部控制率。放療2～4周期間是腦轉(zhuǎn)移癌化療的最佳時(shí)機(jī)［8］，故本研究在患者放療2～4周這一腫瘤加速再增殖較快的階段，給予順鉑同步化療，取得了很好的治療效果。可以認(rèn)為放化療聯(lián)合中醫(yī)藥可克服放化療及中醫(yī)藥間缺陷，起到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、協(xié)同增敏的作用。

本研究采用多種不良反應(yīng)小而耐受性好的方法進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，可以使患者安全度過治療難關(guān)，改善了SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量、減輕了放化療的不良反應(yīng)并且取得了很好的治療效果，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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