樂渝寧，劉旭海，楊紅林

江中藥業(yè)股份有限公司，江西 南昌 330004

1 概述

純化水在制藥企業(yè)中是一種重要的原料及工藝用水，直接接觸藥品，因此它的質(zhì)量，特別是微生物的控制至關(guān)重要。正常純水生產(chǎn)過程中，純水連續(xù)使用，微生物較易控制穩(wěn)定，但若因生產(chǎn)調(diào)節(jié)或長假期而停產(chǎn)，純水系統(tǒng)長時間停用，不采取相應(yīng)措施或措施不當(dāng)，系統(tǒng)內(nèi)微生物迅速滋生，嚴(yán)重情況將形成微生物膜并定殖，從而影響純水質(zhì)量。因此，根據(jù)微生物的生長特性，假期停產(chǎn)純水系統(tǒng)養(yǎng)護(hù)以預(yù)防微生物膜的形成更具合理性，通常比除去已經(jīng)存在并已定殖的微生物更加容易也更有效。針對此種情況，假期停產(chǎn)必須采取相應(yīng)的抑菌殺菌措施，防止微生物膜的形成。如何對停產(chǎn)期間純水管道采取滅菌抑菌措施，確保管道不形成生物膜，是純水系統(tǒng)假期養(yǎng)護(hù)的重要工作。

純水系統(tǒng)假期管道的養(yǎng)護(hù)傳統(tǒng)方法一般有排空閥，間斷運行法，添加甲醛（過氧化氫）等強(qiáng)效殺菌劑等保養(yǎng)法。

2 純水系統(tǒng)傳統(tǒng)維護(hù)保養(yǎng)方法分析

2.1 排空法

排空法在純水管道的抑菌養(yǎng)護(hù)在停產(chǎn)長假期傳統(tǒng)方法應(yīng)用最多，即在停產(chǎn)期間，將純水系統(tǒng)管道內(nèi)排空，消除微生物耐以生長的潮濕環(huán)境，達(dá)到抑制微生物生長的目的。其優(yōu)點是操作簡便、安全、適用。缺點是從實際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)此方法僅對能完全徹底排凈管道余水的小系統(tǒng)比較有效。對于純水管道長或復(fù)雜系統(tǒng)，因設(shè)計及施工等因素，造成不能排空余水的系統(tǒng)，此方法并不合適。如江中藥業(yè)股份有限公司采用此法，假期后恢復(fù)生產(chǎn)前在經(jīng)過消毒滅菌后取樣檢測，監(jiān)測點微生物檢測細(xì)菌總數(shù)超標(biāo)（100 CFU/100mL）的達(dá)到了25%，超糾偏限（60 CFU/100mL）達(dá)到了50%，超警戒線（30 CFU/100mL）的達(dá)到了83.3%(詳見表1數(shù)據(jù))。并且在隨后的一次長達(dá)20天的停產(chǎn)期后形成了生物膜定殖情況，造成水質(zhì)的反復(fù)。給生產(chǎn)造成極大的影響。此處所說的長假期是指停產(chǎn)5天以上。

表1

2.2 間斷運行法

即在假期每天安排運行2小時～4小時，進(jìn)行管路系統(tǒng)的沖洗更新，達(dá)到抑制微生物生長目的。此方法優(yōu)點比較適用于一周內(nèi)的短暫假期，并且對機(jī)組的RO膜也起到了定期運行保護(hù)的功能。缺點是運行成本較高，而且停止運行期間系統(tǒng)管道內(nèi)的水不循環(huán)仍然存在微生物滋生問題。以江中藥業(yè)股份有限公司為例，純水系統(tǒng)共計4臺套，總?cè)萘窟_(dá)到11t/h。若按每2小時運行，每噸純水的成本7元計算，每天運行成本將達(dá)到近160元。另外還需安排一名員工加班，每天加班費約100元。因此，一天將產(chǎn)生不少于260元的純水系統(tǒng)保養(yǎng)成本。若純水系統(tǒng)較大或停產(chǎn)周期長，運行成本還將更高，不僅如此，系統(tǒng)仍然需要考慮純水的排放或循環(huán)運行問題，故此保養(yǎng)方法大大增加了維護(hù)成本。

2.3 添加甲醛或過氧化氫等化學(xué)殺菌劑法

即在停產(chǎn)期間，將甲醛或過氧化氫配比成約1%～2%的水溶液，加入純水管道系統(tǒng)，并封閉閥門，利用甲醛的烷化性（或過氧化氫的強(qiáng)氧化性）能力達(dá)到滅活、殺菌功能。其優(yōu)點是對殺菌抑菌效果確切，是公認(rèn)的高效廣譜殺菌劑。缺點是甲醛（或過氧化氫）等藥劑具有一定的毒性，不穩(wěn)定性，刺激性強(qiáng)，對操作配置防護(hù)要求高，以及存在殘留檢測的問題。因此，此類殺菌劑一般僅用于純水管道系統(tǒng)的初次殺菌使用及純水膜的保養(yǎng)，較少用于純水管道的抑菌養(yǎng)護(hù)。

3 氫氧化鈉維護(hù)保養(yǎng)法分析

基于以上出現(xiàn)情況，我們改進(jìn)假期維護(hù)措施，采用添加保護(hù)液來達(dá)到滅菌目的。考慮藥用純水的特性，保護(hù)液必須安全、經(jīng)濟(jì)、并且易去除，不產(chǎn)生殘留。因此綜合考慮，我們選用分析純氫氧化鈉用作管道保護(hù)液。通過在純水管道系統(tǒng)加入pH值為12的氫氧化鈉溶液，破壞微生物的生長環(huán)境，達(dá)到滅菌的目的。為此我們做了個驗證試驗，取剛制取出的純水樣3份，每份100mL，其中試樣1立即進(jìn)行微生物檢測，試樣2添加氫氧化鈉溶液至pH值12，試樣3不做任何添加，將試樣2和3存放在常溫環(huán)境中保存15天，再進(jìn)行微生物檢測，檢測結(jié)果如下：

表2

從實驗結(jié)果可知，堿液完全達(dá)到了抑菌滅菌的效果。當(dāng)出現(xiàn)超過5天長假的情況應(yīng)用氫氧化鈉堿液養(yǎng)護(hù)純水系統(tǒng)，假期恢復(fù)生產(chǎn)微生物檢測無菌率達(dá)到了80%以上，所有使用點的微生物檢測均在10 CFU/100mL以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于合格線，達(dá)到了注射用水標(biāo)準(zhǔn)。抑菌滅菌效果顯著。

因此，氫氧化鈉具有滅菌抑菌的作用。它的作用機(jī)理是通過引起蛋白質(zhì)、核酸大分子變性、水解，殺死或抑制微生物生長。而在純水反滲透系統(tǒng)中，它還作為脫氣試劑使用，中和水中的CO2氣體形成的碳酸，達(dá)到調(diào)節(jié)純水的pH值，降低純水的電導(dǎo)率。氫氧化鈉溶液無毒性，具強(qiáng)腐蝕性。因此，采用反滲透純水工藝采用的分析純級的氫氧化鈉試劑配成低溶度溶液，作為停產(chǎn)期間純水管道滅菌劑是安全有效及可靠的。

4 氫氧化鈉維護(hù)保養(yǎng)法具體操作方法

圖1 加堿方法示意圖

第一步：在停止使用純水后，保持純水管道充滿水，并且保持儲罐水位約1/4；

第二步：取分析純試劑級氫氧化鈉，將試劑溶解在潔凈的不銹鋼桶，并且使用純水作為溶劑；

第三步：通過衛(wèi)生泵及微孔過濾器將堿液泵入管道系統(tǒng)，并且循環(huán)，直至各管道回水pH值在12～13之間即可，關(guān)閉循環(huán)泵及各水閥（見圖1）；

第四步：在恢復(fù)生產(chǎn)前3天開啟機(jī)組制水，并且進(jìn)行沖洗，使各管道純水電導(dǎo)率恢復(fù)正常值（2us/cm以內(nèi)）后再進(jìn)行消毒滅菌，然后取樣檢測，恢復(fù)正常使用。

5 結(jié)論

通過我們多年的驗證結(jié)果表明，對較大型或管道系統(tǒng)復(fù)雜，不能確保排凈純水管道內(nèi)余水的系統(tǒng)，在長期停產(chǎn)期間采用氫氧化鈉溶液進(jìn)行管道滅菌養(yǎng)護(hù)，預(yù)防微生物膜的形成，是一種高效并且經(jīng)濟(jì)可靠的方法。

[1]國家藥典委員會.中國藥典（二部）[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）.

[3]楊清香.普通微生物學(xué)[M].科學(xué)出版社，2008，1.