馬 婕綜述 張麗杰審校

乳腺癌是1種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤,在生物學(xué)行為、組織形態(tài)及免疫表型方面存在很大差異。近年來，隨著基因技術(shù)的發(fā)展，學(xué)者們提出三陰性乳腺癌的概念。三陰性乳腺癌是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)，孕激素受體(progesterone receptor，PR)與人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)表達均為陰性的乳腺癌。三陰乳腺癌具有不同于其他亞型乳腺癌的生物學(xué)行為、病理及臨床特征，對于抗HER-2的靶向藥物赫賽汀治療及內(nèi)分泌藥物治療不敏感,化療藥物雖對其有一定療效,但易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移且生存期較短。我們就三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征、自然發(fā)展過程及目前的治療方法作一綜述，期待對其進一步深入的研究。

1 三陰乳腺癌的分子病理學(xué)特征

1.1 三陰乳腺癌的分子亞型

由于乳腺癌基因譜表型的差異，研究者根據(jù)基因表達的分子特點對其進一步分型，將乳腺癌分為5種亞型[1]。Lminal型是指腫瘤ER基因表達陽性和乳腺導(dǎo)管上皮細胞編碼蛋白基因表達陽性，根據(jù)ER的表達程度及增殖情況又分為LminalA和LminalB 2種亞型。ER表達陰性的腫瘤也被分為不同類型，它們分別是：HER-2過表達型、normal-like型(正常乳腺基因表達)和basal-like型(基底細胞樣)，其中HER-2過表達型是指腫瘤HER-2基因及染色體17q12上擴增子基因的過度表達，normal-like型表達基底簇及非上皮細胞基因。basal-like型一般ER、PR及HER-2表達陰性，同時具有表達基底細胞和正常乳腺肌上皮細胞的基因的特點，包括CK5/6、CK14、CK17[2,3]。

1.2 三陰乳腺癌與basal-like型乳腺癌

三陰乳腺癌與basal-like型在臨床上有重疊性，雖然它們臨床及病理特征相似，但二者并非完全相同。basal-like型乳腺癌中某些特定的基因表達陽性，這組基因常表達在乳腺上皮基底層，同時涉及細胞增殖、抑制凋亡、細胞遷移和細胞浸潤，表現(xiàn)出組織學(xué)分級高、細胞增殖率強、腫瘤組織基質(zhì)少，易出現(xiàn)壞死區(qū)域及淋巴結(jié)浸潤等特征[4]，常見的組織病理類型是浸潤性導(dǎo)管癌，且化生性癌、髓樣癌和腺樣囊性癌較多發(fā)生[5]。basal-like型乳腺癌這些復(fù)雜的分子生物學(xué)特性可以用免疫組化的方法體現(xiàn)，即：ER、PR及HER-2失表達，表皮生長因子受體(EGFR)或細胞角蛋白CK5/6和CK-17表達陽性，并且這種方法已被廣泛使用，研究者在用免疫組化方法界定basal-like型乳腺癌時與使用基因芯片技術(shù)作對比，發(fā)現(xiàn)其特異性100%，敏感性83%[2，4]?；虮磉_分析證明，不是所有的basal-like型乳腺癌都是三陰乳腺癌，也不是所有的三陰乳腺癌表達特征與basal-like型乳腺癌相同，在大多數(shù)情況下這兩種分類有相同的臨床特征、預(yù)后和治療手段，可以通過分析basal-like型乳腺癌來了解三陰性乳腺癌分子生物學(xué)特征。

1.3 三陰乳腺癌與BRCA1相關(guān)性乳腺癌

三陰乳腺癌和BRCA1基因突變?nèi)橄侔┰诒硇图胺肿犹攸c上有很多相似性[2,6]，有報道約55%的家族性乳腺癌表達了BRCA1基因，約75%的三陰乳腺癌為BRCA1相關(guān)性乳腺癌，80%～90%的BRCA1相關(guān)性乳腺癌為三陰乳腺癌[2]。BRCA1基因突變?nèi)橄侔┡cBasal-like亞型有相似的基因表達譜，大部分腫瘤免疫組化表現(xiàn)ER/HER-2表達陰性，CK5/6，CK-17及EGFR表達陽性。

由BRCA1基因編碼的蛋白是1種多功能蛋白，在雙鏈DNA同源重組的斷裂修復(fù)過程中起著很重要的作用，它可以在多種分子通路中發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用，維護基因組的穩(wěn)定性，包括DNA損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和細胞周期調(diào)控等[7]。BRCA1基因的突變及BRCA1功能相關(guān)蛋白基因序列變化都會導(dǎo)致基因不穩(wěn)定性增加，影響B(tài)RCA1的腫瘤抑制功能，逃避機體防御系統(tǒng)的監(jiān)視，增強細胞非控制性，增大了發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險。Basal-like型乳腺癌與BRCA1基因突變相關(guān)的三陰乳腺癌之間的相似性提示Basal-like型乳腺癌可能與BRCA1功能缺失或BRCA1基因修復(fù)機制的突變有關(guān)[2,3]。通過基因轉(zhuǎn)變導(dǎo)致功能失調(diào)的BRCA1的DNA片段修復(fù)，也許能給我們提供三陰乳腺癌新的治療靶點。

2 臨床特征

根據(jù)資料統(tǒng)計,受體三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的15%,但在非洲裔美國人中發(fā)病率高達20.4%，研究者認(rèn)為，不論年齡和體重指數(shù)如何，與白人相比，黑人患三陰乳腺癌的幾率是白人的3倍以上[3]。而三陰乳腺癌更多發(fā)生于以下婦女:初潮及懷孕年齡早、哺乳期短、體重指數(shù)及腰臀比高，此外那些在哺乳期使用抑制泌乳的婦女有較高的發(fā)病風(fēng)險[8]。

三陰乳腺癌臨床表現(xiàn)呈腫塊直徑較大，預(yù)后差，復(fù)發(fā)率高、侵襲性強及生存期短等特點[9]。傳統(tǒng)的預(yù)后因素包括淋巴結(jié)情況、組織學(xué)分級、生長因子受體的表達、腫塊大小、初發(fā)腫瘤的某類基因例如ERBB2、p53的表達情況[10]。Dent等[11]對1608例乳腺癌患者作了10年隨訪，該入組患者中三陰乳腺癌患者的發(fā)病平均年齡為52歲，原發(fā)腫瘤病灶體積較大，組織學(xué)分級Ⅲ級者占66%，淋巴結(jié)的陽性率較高。在非三陰乳腺癌中，當(dāng)腫塊直徑<1 cm時淋巴結(jié)陽性率為19%，腫塊直徑>5 cm時淋巴結(jié)陽性率為90%，而三陰乳腺癌腫塊直徑<1 cm時淋巴結(jié)陽性率高達55%，事實證明：非三陰乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨腫塊的增大而增高，而三陰乳腺癌患者無論腫塊大小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率都很高。

研究顯示，三陰乳腺癌患者較其它類型乳腺癌更易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，三陰乳腺癌患者在5年內(nèi)發(fā)生肝、肺等內(nèi)臟及腦、脊髓等軟組織的轉(zhuǎn)移率為非三陰乳腺癌患者的4倍，診斷后的1～3年是其發(fā)生轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的高峰期[12]。三陰乳腺癌患者復(fù)發(fā)后生存時間明顯短于非三陰乳腺癌，中位生存時間只有13個月，但如果術(shù)后5年內(nèi)未復(fù)發(fā)，則將來復(fù)發(fā)率很低，術(shù)后8年之后幾乎就不再會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

3 治療

3.1 新輔助化療

臨床研究表明，新輔助化療的提出明顯提高了早期三陰乳腺癌對化療藥物的敏感性，并且改善了患者的預(yù)后[3]。行新輔助化療后三陰乳腺癌患者有很高的病理完全緩解率(pCR)，且明顯高于非三陰乳腺癌。有報道指出，盡管pCR與無病生存(DFS)和總生存(OS)有緊密的關(guān)系，但大多數(shù)三陰乳腺癌患者仍然預(yù)后較差，所以三陰乳腺癌較非三陰乳腺癌有較高病理緩解率和較低的總生存率的矛盾關(guān)系。

3.2 化療

3.2.1 蒽環(huán)類 以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的三陰乳腺癌的治療還沒有得到完全肯定，但從理論上講蒽環(huán)類藥物對拓樸異構(gòu)酶Ⅱ表達及DNA修復(fù)異常的腫瘤有效。三陰乳腺癌拓樸異構(gòu)酶Ⅱ蛋白的過度表達一般是由于上調(diào)了蛋白表達的增殖信號。另外，三陰乳腺癌有很高的BRCA基因突變率，并伴有DNA修復(fù)功能損傷。BRCA的失表達或其功能喪失會影響DNA損傷修復(fù)介質(zhì)的敏感性，所以拓樸異構(gòu)酶Ⅱ的表達和DNA修復(fù)功能的失調(diào)能使蒽環(huán)類藥物對三陰性乳腺癌有效。最近一項Meta分析指出不僅HER-2陽性的患者能從蒽環(huán)類藥物的治療中獲益，同時HER-2陰性，特別是三陰乳腺癌對蒽環(huán)類藥物敏感[13]。

相反地，也有報道證明用蒽環(huán)類藥物治療三陰乳腺癌的療效要劣于以環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的治療[14]。一項加拿大NCIC-CTG MA5實驗將511例通過免疫組化明確分型的乳腺癌患者隨機分成2組，分別用CEF方案和CMF方案化療，結(jié)果CEF方案對三陰乳腺癌的療效劣于CMF方案，5年總生存率分別為51%，71%。所以，目前仍不能明確回答蒽環(huán)類藥物對三陰乳腺癌治療的療效。

3.2.2 紫杉類 使用紫杉類藥物治療三陰乳腺癌的療效不是非常明確，各種臨床試驗得出的結(jié)論不盡相同。BCIRG 001試驗對比了TAC與FAC方案對淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者的療效，隨機選取1350例患者，其中三陰乳腺癌患者192名，患者從TAC方案中獲益大于FAC方案，3年DFS分別為73.5%和60%[15]。在TACT試驗中將4000例淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者隨機分為2組，一組用4周期FEC方案序貫4周期多西紫杉醇，另一組用以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療藥物，結(jié)果顯示多西紫杉醇組未顯出優(yōu)勢。

3.2.3 鉑類 以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物還未被列入乳腺癌的規(guī)范治療中，但開展了鉑類針對三陰乳腺癌治療的臨床試驗，數(shù)據(jù)表明鉑類治療三陰乳腺癌的敏感性超過了乳腺癌其它亞型，BRCA1基因與DNA雙鏈斷裂修復(fù)有關(guān)，鉑類藥物通過與雙鏈DNA交聯(lián)，導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂，阻滯DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄并導(dǎo)致細胞死亡。Byrski等[16]對25例乳腺癌婦女進行了一項小組研究，入組患者臨床分期為Ⅰ～Ⅲ期且BRCA1基因突變，不考慮其分子亞型，給予4周期順鉑新輔助化療后18例患者獲pCR(72%)，證明以鉑類為基礎(chǔ)的化療對BRCA1突變的乳腺癌患者有很好的療效。

3.3 生物靶向治療

CLEATOR[2]的一項研究顯示未經(jīng)選擇的乳腺癌中只有約8%EGFR過表達，而約51%三陰乳腺癌EGFR過表達,由于多數(shù)三陰性乳腺癌表達EGFR或干細胞因子受體(c-kit)，它們都是胞膜酪氨酸激酶(tyrosine kinase)受體,分別介導(dǎo)MAP激酶和AKT信號通路。有學(xué)者正在嘗試將一些靶向藥物例如Cetuximab(Erbitux,愛必妥)、Bevacizumab(Avastin,貝伐單抗) 、Gefitinib(Iressa,易瑞沙)、Erlotinib(Tarceva,特羅凱)、Imatinib(Gleevec,格列衛(wèi))、及Lapatinib(拉帕替尼)等運用到三陰乳腺癌的治療中,已有一些臨床研究作出了有益的結(jié)論。一項Ⅱ期臨床試驗針對102例晚期三陰性乳腺癌患者，以西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑作為二線治療,有效率18%,臨床獲益率27%,疾病進展時間2個月,總生存期12個月[17]。

抗血管生成抑制劑Avastin是1種重組的人源化單克隆抗體,通過與VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)結(jié)合，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細胞表面的相互作用，阻斷VEGF介導(dǎo)的生物活性,從而抑制血管內(nèi)皮細胞的有絲分裂,減少腫瘤新生血管形成,達到抑制腫瘤生長的作用。近日瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院Linderholm等的一項回顧性研究顯示：與非三陰乳腺癌相比，三陰乳腺癌瘤體內(nèi)VEGF表達水平更高。一項三期臨床試驗(E2100臨床試驗)[18]顯示：對722例晚期乳腺癌患者一線使用Avastin聯(lián)合紫杉醇與單用紫杉醇作對比，90%患者為HER-2陰性，233例為三陰乳腺癌，結(jié)果表明HER-2陰性患者通過2種方案治療后PFS(無進展生存期)及OS(總生存率)無明顯差異，但亞組分析提示Avastin聯(lián)合紫杉醇對三陰性乳腺癌的PFS獲益。

綜上所述，三陰性乳腺癌具有獨特的分子表型、侵襲性行為和獨特的轉(zhuǎn)移模式，不同于其它乳腺癌亞型。它不能從內(nèi)分泌治療和針對Her-2的靶向治療中獲益，雖然對化療敏感，但容易發(fā)生早期復(fù)發(fā)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移。因此，探索高效安全的細胞毒藥物及化療方案顯得尤其重要。同時尋求針對三陰性乳腺癌的分子靶向藥物亦是今后乳腺癌研究的重點。隨著各項研究的深入，三陰性乳腺癌的治療會有更多的選擇。

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