江靜雯，李晶，劉文軍

1 中國科學技術大學生命科學學院，合肥 230027

2 中國科學院微生物研究所 中國科學院病原微生物與免疫學重點實驗室，北京 100101

1 罕見疾病的現(xiàn)狀

1.1 定義

罕見疾病，用于表示某些不常見的、發(fā)生率較低的疾病。世界衛(wèi)生組織將罕見疾病定義為患病人數占總人口的0.65‰~1‰的疾病或病變[1-2]。目前各個國家并沒有統(tǒng)一的概念，均依據某種疾病在該國家的發(fā)生率來定義，如美國2002年通過的《罕見疾病法案》中規(guī)定“在美國范圍內，患病人數少于20萬人的疾病 (約占總人口的0.75‰)”；日本法律將其定義為“在日本范圍內，患病人數少于 5萬人的疾病 (約占總人口的0.4‰)”；在歐盟，則定義為患病率低于0.5‰的疾病[3]。我國尚未對罕見疾病作出官方定義，按照世界衛(wèi)生組織定義的發(fā)生率計算，我國罕見疾病患者已逾千萬。

1.2 發(fā)病原因

美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 公布的罕見疾病種類約有6 800種[4]。據統(tǒng)計，約有80%的罕見疾病是由遺傳缺陷引起的[5]，如龐貝氏癥(Pompe disease)，即糖原累積癥Ⅱ型(Glycogen storage disease type II)，是一種常染色體隱性代謝病，屬于罕見病范疇，由于患者第17號染色體發(fā)生病變——第17號染色體長臂上編碼酸性α-葡萄糖苷酶 (Acid α-glucosidase) 的基因發(fā)生了突變，導致體內缺乏酸性 α-葡萄糖苷酶，不能分解肝糖原，從而出現(xiàn)肌肉無力、肝臟和心臟擴大等癥狀，患者通常因呼吸衰竭而死亡，在嬰兒中發(fā)病迅速致死。罕見疾病其他原因包括細菌或病毒感染、過敏、環(huán)境因素的變化，或是歸結于退行性和增殖性原因[6-7]。

1.3 疾病的分類

約80%罕見疾病由遺傳缺陷引起，又稱罕見性遺傳病。遺傳性疾病主要分為以下幾類：1) 染色體病，染色體數目或結構異常所致的疾病，主要分為常染色體病、性染色體病、攜帶者三大類；2) 單基因遺傳病，由一對等位基因控制的遺傳性疾病，按照傳遞方式分為常染色體顯、隱性遺傳疾病和性連鎖遺傳性疾病；3) 多基因遺傳病，該疾病的發(fā)生是由兩對或兩對以上的等位基因所控制，同時疾病的形成有可能受環(huán)境因子的影響；4) 線粒體病，線粒體DNA異常，如突變等引起的疾病，屬母系遺傳；5) 體細胞遺傳病，由體細胞數個基因突變的累積作用而引起的遺傳病。與一般遺傳性疾病一樣，罕見性遺傳病主要基于疾病的癥狀及發(fā)生機制[8]來進行臨床分類。遺傳性先天性代謝缺陷、神經系統(tǒng)發(fā)育及功能異常、先天性畸形和染色體異常等是相對常見的罕見性遺傳疾病。為規(guī)范國際罕見疾病分類方法，世界衛(wèi)生組織已成立了罕見疾病分類顧問小組，并已開始修改罕見疾病的分類方法。新的分類方法將主要根據疾病的病因進行分類，并將于2014年公布使用[9]。

2 罕見疾病治療藥物的研發(fā)進展

2.1 罕見疾病診斷的復雜性

罕見疾病種類繁多，病因復雜，目前在全世界范圍內沒有相應治療對策的罕見疾病約在 4 000~ 5 000種左右[6]，要闡明具體罕見疾病的發(fā)病機理在人力、財力、物力及技術手段上均存在一定的限制。不同的罕見病有不同的癥狀，部分罕見疾病癥狀出現(xiàn)于患者兒童期，而另一部分罕見疾病癥狀則在患者成年以后才表現(xiàn)出來。即使為同一種罕見疾病，由于患者個體差異都會表現(xiàn)出不同的癥狀，罕見疾病的多樣性及其癥狀的多樣性對罕見疾病的診斷造成一定的困難。另外，罕見疾病若與其他疾病癥狀相似就可能造成誤診，如“瓷娃娃”(成骨不全癥，Osteogenesis imperfecta) 可能被誤診為缺鈣、小兒麻痹，“漸凍人”(肌萎縮性脊髓側索硬化癥，Amyotrophic lateral sclerosis) 可能被誤診為腦癱。

2.2 罕見疾病藥物的開發(fā)

由于人們對罕見疾病缺乏了解，對其關注度不夠高，展開的研究也相當缺乏，這些罕見疾病就像是孤立無援的“孤兒”，因而又被稱為“孤兒疾病”。用于治療孤兒疾病的藥物稱為孤兒藥。孤兒藥的開發(fā)面臨著重重的困難：任何一種新藥在投入市場前都要經過臨床實驗，而針對某種罕見疾病的孤兒藥找不到一定數量的患者進行相應的臨床實驗研究來驗證該藥的療效和安全性；開展罕見疾病的研究需要大量的經費，孤兒藥上市后，會面臨市場需求量小的問題，造成投入與回報的巨大差異，因此很少有制藥商從事孤兒藥開發(fā)項目，而那些從事孤兒藥開發(fā)的制藥商為收回成本，相應提高藥品價格，對于發(fā)展中國家和貧困地區(qū)而言，無疑增加了患者的經濟負擔。為了鼓勵制藥商進行特效藥的研發(fā)，很多國家和地區(qū)出臺了一系列的優(yōu)惠政策，并對孤兒藥進行立法，收到了良好的效果。美國在罕見疾病研究和孤兒藥開發(fā)領域是世界的領跑者，一系列機構設置和政策法規(guī)的出臺大大激活了罕見疾病研究和孤兒藥的發(fā)展，帶動了世界范圍的產業(yè)革新。1982年，Dr. Jesse Thoene和Dr. George J Brewer組織并召開了首屆孤兒疾病會議，并于1983年成立了美國罕見疾病組織；同年，美國國會通過了《孤兒藥法案》，美國食品藥品管理局 (FDA) 孤兒產品開發(fā)辦公室開始撥款用于孤兒藥的研究與開發(fā)；1993年，美國國立衛(wèi)生研究院成立了孤兒疾病辦公室[4]?！豆聝核幏ò浮返某雠_是送給罕見疾病患者的一響禮炮，也給了罕見疾病研究和孤兒藥研發(fā)停滯不前的局面一支“強心劑”。該法案中，規(guī)定了罕見疾病的認定 (患者人數少于20萬或無預期投資盈利的疾病)、對孤兒藥研發(fā)的方案性援助、臨床研究的稅務抵免、市場獨占期期限、生物技術產品的專利授予等等[6]。法案出臺前，10年中只有10種獲得美國食品藥品管理局批準的孤兒藥，而在法案出臺后，已有超過2 250種藥物被認定為孤兒藥[10]，批準上市超過了300種[4,11]。越來越多的制藥公司將投身孤兒藥研究，積極參與到孤兒藥研發(fā)的浪潮中來。事實證明，隨著一系列激勵政策的頒布，效果立竿見影。然而，從總體上來看，相對于約 6 800種罕見病來說，區(qū)區(qū) 300余種孤兒藥只是杯水車薪[4]。幸運的是，越來越多的國家和地區(qū)已經“覺醒”，認識到罕見疾病的研究和孤兒藥開發(fā)對于國家和地區(qū)的長遠發(fā)展具有重大的意義，以積極的姿態(tài)投身于孤兒藥研發(fā)運動中來。歐盟、日本、韓國、澳大利亞、新加坡、臺灣等國家和地區(qū)相繼制定相應激勵政策，以鼓勵本國、本地區(qū)制藥企業(yè)、研究機構加大對孤兒藥的研發(fā)力度[6]。

2.3 目前治療基本策略

依據不同疾病的發(fā)病機理，研究人員采取不同的策略來治療疾病。約有80%的罕見疾病是由遺傳缺陷引起，那么針對罕見性遺傳病的治療，主要有以下幾種方法：

1) 飲食治療：日常飲食中的某些因素通常與某些疾病相關聯(lián)，通過控制飲食從而控制疾病的發(fā)生和發(fā)展。苯丙酮尿癥 (Phenylketonuria) 是由于患者體 內 缺 乏 苯 丙 氨 酸 羥 化 酶 (Phenylalanine hydroxylase)，導致苯丙氨酸和苯丙酮酸堆積，患者出現(xiàn)智力低下，驚厥等?；颊咴谠缙谠\斷后應采用低苯丙氨酸飲食，可有效控制病情發(fā)展。又如遺傳性葡萄糖 6-磷酸脫氫酶缺乏癥 (Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency) 患者對蠶豆及蠶豆粗制品敏感，進食后可引起急性溶血性貧血，俗稱“蠶豆病”，此類患者應禁食蠶豆及其粗制品[12]。

2) 藥物治療：主要以生物制藥為主，特別是重組蛋白、單克隆抗體形式的蛋白質類藥物等。藥物治療一般遵循的原則是“補其所缺，去其所余”[12]。法布雷氏病 (Fabry disease)，又稱彌漫性軀體血管角質瘤 (Angiokeratoma corporis diffusum)，是由于先天性缺乏α-半乳糖苷酶 (α-galactosidase)，導致其代謝底物?；拾贝既禾擒蘸王；拾贝级禾擒盏哪┒税肴樘酋；荒鼙涣呀舛隗w內蓄積，目前應用通過哺乳動物細胞表達的重組人 α-半乳糖苷酶進行酶替代治療[13]，實現(xiàn)“補其所缺”。對由于遺傳性代謝障礙導致體內毒素堆積引起的疾病，則可采用相應藥物將毒素去除，如螯合劑、促排泄藥物等[12]。

3) 基因治療：多數罕見性遺傳病由基因缺陷引起，如基因突變、缺失、倒位、倍增等，將正常基因導入基因缺陷的細胞中，正常基因的表達則扭轉細胞結構或功能性缺失的局面。2009年11月，美國《科學》雜志刊登法國研究人員的研究成果，他們通過向 X 連鎖腎上腺腦白質營養(yǎng)不良 (X-linked adrenoleukodystrophy) 患者的造血細胞中導入“治療”基因，使患者在兩年內病情沒有進一步惡化?；虔煼赡苁歉文承┘膊〉姆椒?，但是基因療法往往面臨著技術上的難題，目前還尚處于研究和探索階段。

4) 手術治療：對于罕見性遺傳病引起的組織或器官異常，可以通過手術進行矯正來緩解病情。戈謝氏病 (Gaucher's disease) 的發(fā)病機理是1號染色體長臂上葡萄糖腦苷脂酶 (Glucocerebrosidase) 基因突變，導致此酶缺乏，細胞內脂類分子無法正常代謝而在溶酶體中堆積，部分患者臨床表現(xiàn)之一為脾臟腫大，手術部分切除脾臟，可緩解病情，但不能作為唯一的治療方案，需加以其他手段，如酶替代療法。

5) 干細胞治療：近年來，誘導性多能干細胞(Induced pluripotent stem cell) 在治療人類疾病的舞臺上嶄露頭角，誘導性多能干細胞技術也為罕見病的治療提供了一條新的思路。

6) 骨髓移植治療：將正常骨髓輸入患者體內，取代病變骨髓，可以用來治療造血功能異常、免疫功能缺陷、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等疾病，在異染性腦白質營養(yǎng)不良 (Metachromatic leukodystrophy) 和粘多糖貯積癥 (Mucopolysaccharidosis) 的治療中均有應用。

2.4 我國孤兒藥研發(fā)現(xiàn)狀

中國是擁有13億人口的大國，醫(yī)療衛(wèi)生基礎相對薄弱，許多罕見病都是威脅人民生命健康的嚴重疾病[14-15]。按照世界衛(wèi)生組織定義的發(fā)生率計算，我國罕見疾病患者已逾千萬。這一驚人的數字已向人類發(fā)出警告，若不重視罕見病，不展開研究去解決這些疑難雜癥，將會對人類造成巨大的威脅，因此，展開對罕見病的實驗和臨床研究、開發(fā)孤兒藥迫在眉睫。1985年，林貴教授、王成林教授等在國內首先提出并開始罕少疾病的專題研究工作[16]，之后我們國家陸續(xù)出版了一系列的有關罕見疾病的專著，1994年11月15日我國創(chuàng)辦了罕見疾病的專業(yè)期刊《中國罕少見疾病雜志》(現(xiàn)在更名為《罕少疾病雜志》)[17]。2009年1月9日，我國《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》正式頒布實施，并將孤兒藥審批列入特殊審批范圍的“綠色通道”，簡化其審批程序。全球一些著名的生物技術制藥公司或醫(yī)藥企業(yè)，如美國Genzyme公司、德國Merck公司等，利用成熟的生物技術手段，大力研發(fā)用于治療罕見疾病的孤兒藥，而我國孤兒藥制藥產業(yè)卻面臨著空白的危險。該產業(yè)的落后，一定程度上與國家缺失這種扶持性的產業(yè)政策有關[18]，如缺乏對于罕見疾病研究和孤兒藥開發(fā)的激勵和優(yōu)惠政策、將更多的公共衛(wèi)生資源投入到常見病研究與藥物開發(fā)。我們應當汲取國外的成功經驗，并且結合我國的實際情況來制定符合我國國情的政策，如基金資助、減免稅務、優(yōu)先快速審批、市場壟斷權、鼓勵申請專利、定價的高附加值體現(xiàn)等[16]。

3 問題與建議

與發(fā)達國家相比，我國有關罕見病種類的調查、發(fā)病率的數據統(tǒng)計、發(fā)病機理的研究以及孤兒藥物的開發(fā)均處于落后階段，導致這種現(xiàn)象發(fā)生的原因主要有以下幾點：1) 人民的生活水平有限，即使患病，也不就診；多數罕見疾病病因復雜，即使就診，也不能及時、準確地查出病因，從而導致有記錄的罕見疾病少之又少。2) 我國醫(yī)療衛(wèi)生體系的重心在于發(fā)病率較高的疾病的診斷和治療，如糖尿病、常見腫瘤等，未對罕見疾病提出規(guī)范的診斷標準和治療方案。3) 罕見疾病發(fā)病率低，潛在的藥物市場購買力小，利潤問題成為企業(yè)投資的障礙。4) 現(xiàn)有醫(yī)療器械的局限性，使罕見疾病的診斷與治療遭遇技術瓶頸。

要改善這種落后現(xiàn)象，首先必須認識到罕見疾病的嚴重性以及治療的緊迫性。按照世界衛(wèi)生組織定義的 0.65‰~1‰的發(fā)病率計算，我國罕見疾病患者已逾千萬，這無疑是一個龐大的群體。我們應在提高認識的基礎上，參考和借鑒西方國家成功經驗，取其精華，并結合我國實際情況，制定符合我國國情的罕見病的法律法規(guī)，鼓勵研究機構、制藥企業(yè)的研究方向轉移，為罕見病患者創(chuàng)造良好的治療條件，給他們帶來康復的希望。

具體建議如下：1) 將發(fā)病機制清楚、已有有效治療方案的罕見疾病納入醫(yī)療保障體系，使罕見疾病患者享受醫(yī)療保障待遇。2) 政府出臺罕見疾病相關法律法規(guī)，使罕見疾病研究進入規(guī)范化、法制化軌道。3) 走“政府扶持，教企合作”的道路，加大政府資金投入和政策保障，減少企業(yè)投資風險，充分發(fā)揮高校及相關研究機構的技術和人才優(yōu)勢。4)鼓勵科研人員從事基礎研究工作，給予相關研究成果專利保護。5) 完善技術轉移體系，加快技術轉移，使效益快速化，最大化。

生物技術在醫(yī)學研究中扮演著越來越重要的角色，對疾病的診斷和治療有很大的幫助。外顯子測序技術用于篩查由于基因突變引起的遺傳性罕見疾病，如孟德爾疾病[19](Mendelian disorder)。生物標記技術、突變基因篩查技術、核轉移技術等應用于罕見疾病的診斷和防治。由于80%的罕見病由遺傳缺陷引起，出生前攜帶者檢查、新生兒篩查、級聯(lián)篩查 (即家族性病史的篩查) 可以作為臨床罕見疾病遺傳檢查的手段[20]。生物治療學、綜合工程學、生物學、醫(yī)學幾大領域而發(fā)展起來的新興交叉學科，已成為現(xiàn)代科技進步的前沿科學之一，以基因工程、細胞工程、酶工程、發(fā)酵工程四大工程為主的生物技術開發(fā)出來的藥物，廣泛應用于各類疾病的治療。隨著生物技術手段的不斷發(fā)展，將會有越來越多的資源向罕見疾病研究和孤兒藥開發(fā)的方向傾斜，一個個未知的謎將在不久的將來被揭開。

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