梁汝慶,丁新生

1.濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東濟寧272029;2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,南京210029

炎癥反應是缺血性腦損傷的重要病理生理機制之一,參與缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展,與嚴重和危及生命的并發(fā)癥相關。研究表明,腦缺血再灌注后缺血腦組織內(nèi)炎癥因子表達顯著增加[1]。炎癥細胞因子不但具有神經(jīng)損傷、神經(jīng)毒性作用,還具有一定的神經(jīng)保護作用;各種炎癥細胞因子之間相互影響、相互作用,共同參與缺血性卒中的病理過程。

1 具有抗炎作用的細胞因子

1.1 轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming grow th factor

β,TGF-β) TGF-β在正常腦神經(jīng)細胞中表達很少,在遭受缺血、缺氧等刺激時,表達明顯增加,是一類具有復雜功能的細胞因子,其作用涉及調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、分化,參與炎癥反應和組織修復。其可通過抑制缺血早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應,減輕腦水腫,減少梗死面積,促進微血管增生,對腦組織損傷后的修復發(fā)揮重要作用[2]。新近研究認為,TGF-β通過不同途徑發(fā)揮不同的作用[3],在不同的腦缺血條件下,于缺血中及再灌注后均可觀察到TGF-β的表達增加,向局灶性腦缺血的大鼠腦皮質(zhì)內(nèi)注射TGF-β拮抗劑,發(fā)現(xiàn)梗死體積顯著擴大,在小鼠腦缺血缺氧損傷后,給予外源性TGF-β能有效減少梗死體積。因此,TGF-β在神經(jīng)元表達增加可被認為是神經(jīng)元存活的標志[4]。

1.2 白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10) IL-10是一種炎性抑制因子,在體內(nèi)具有多種生物學活性,如抑制輔助性 T細胞-1(T-helper-1,Th1)細胞功能,抑制單核/巨噬細胞抗原遞呈功能與炎性介質(zhì)的產(chǎn)生,抑制IL-1、IL-6和IL-2等的受體表達,調(diào)節(jié)細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule,ICAM)和纖維蛋白原的表達等,可減輕炎癥反應,減輕組織損傷,減輕動脈平滑肌細胞增生。IL-10對腦缺血保護作用的可能機制是：IL-10可在轉(zhuǎn)錄水平抑制細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生[5];IL-10可上調(diào)體內(nèi)細胞因子拮抗劑如IL-1RA及可溶性的p55、p75 TNFR基因的表達,從而拮抗IL-1、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)的促炎作用;IL-10還可抑制核因子κ B、Ras等信號轉(zhuǎn)導通路,從而抑制多種相關的炎性介質(zhì)的產(chǎn)生[6],減輕缺血后的炎癥反應,起到腦保護作用。

1.3 IL-13 IL-13具有抑制炎性細胞因子和趨化因子產(chǎn)生,阻止炎癥級聯(lián)反應及減輕炎性損害的作用。研究結果表明,IL-13是由活化的 Th2細胞產(chǎn)生,能抑制單核巨噬細胞分泌炎性細胞因子和趨化因子,如 IL-1、IL-6、IL-8及巨噬細胞炎性蛋白-1(macrophage inflammatoryprotein-1,MIP-1)、TNF-α等 ;并可抑制干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)或IL-10誘導人單核細胞的抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用。動物實驗結果表明,局部應用IL-13可抑制炎性細胞因子和趨化因子產(chǎn)生,阻止炎癥級聯(lián)反應作用[7]。因此,IL-13具有調(diào)節(jié)免疫及減輕炎性損害的作用。

1.4 粒細胞集落細胞刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF) G-CSF是骨髓造血干細胞的強有力的動員劑,已經(jīng)證實G-CSF具有同時動員造血干細胞和間充質(zhì)干細胞的能力。通過動員骨髓干細胞,G-CSF治療大鼠腦梗死,可以縮小梗死體積,并且降低大鼠死亡率[8]。陳松林等[9]研究認為,G-CSF通過動員骨髓間質(zhì)干細胞在腦組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為定向干細胞-神經(jīng)干細胞,進而修復缺血性損傷,改善神經(jīng)功能缺失。亦有研究證實,G-CSF可以通過神經(jīng)細胞膜上的G-CSF受體,對缺血的神經(jīng)元起到明顯的保護作用[10]。Schneider等[11]在急性腦梗死的大鼠模型中觀測到,G-CSF能有效地通過血腦屏障,并刺激G-CSF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達,G-CSF與其受體結合后,激活JAK酪氨酸蛋白激酶3(janrskinase3,GAK3)和信號轉(zhuǎn)導子與轉(zhuǎn)錄活化子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)途徑,使缺血灶周邊區(qū)神經(jīng)細胞的STAT3水平升高,STAT3通過激活bcl-2間接地發(fā)揮抗細胞凋亡作用。同時G-CSF可減少一氧化氮的產(chǎn)生,防止神經(jīng)元進入程序性細胞死亡。

2 具有致炎作用的細胞因子

2.1 IL-1 IL-1可由多種活性細胞合成和分泌,神經(jīng)膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞也可合成,是一類具有廣泛作用的多肽。活性形式有IL-1α、IL-1β、IL-1rα3種形式。IL-1β是血漿和組織液中的主要形式,也是腦組織中的主要形式。它不僅能夠協(xié)同其它細胞因子促進B淋巴細胞和T淋巴細胞活化,而且能夠誘導其它炎性介質(zhì)產(chǎn)生,加強白細胞與內(nèi)皮細胞的粘附,調(diào)節(jié)TNF-α和IL-6。IL-1是免疫及炎癥反應重要的介質(zhì)。腦缺血再灌注可誘導IL-1β產(chǎn)生,上調(diào)ICAM-1的表達,促使白細胞粘附于血管內(nèi)皮細胞,增加中性粒細胞與內(nèi)皮細胞的粘附,使白細胞聚集在缺血區(qū),促進炎癥反應,加重腦缺血損害[12]。體外實驗表明,生理條件下,IL-1β對神經(jīng)元起保護作用,但過多的IL-1β可對神經(jīng)元以及其它組織產(chǎn)生損害作用[13]。實驗研究發(fā)現(xiàn),抗IL-1β可減輕腦缺血后腦水腫以及減小梗死面積。

2.2 IFN-γ IFN-γ的作用有：激活巨噬細胞并促進其功能;促進多種細胞表達主要組織相容性復合體-Ⅰ(major histocompatibility complex-Ⅰ,MHC-Ⅰ)和 MHC-Ⅱ分子;促進 Th0細胞分化為 Th1細胞,并抑制Th2細胞增殖;促進細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)成熟及活性;促進B淋巴細胞分化,產(chǎn)生抗體及Ig類型轉(zhuǎn)換;激活中性粒細胞功能和自然殺傷細胞(natural killer,NK)殺傷活性;激活血管內(nèi)皮細胞。除了抗病毒,IFN-γ表現(xiàn)出強大的抗增殖、控制細胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)活性。IFN-γ在正常腦組織中不表達,腦缺血損傷后,T細胞和NK細胞被激活,釋放IFN-γ,加強缺血誘導的神經(jīng)毒性作用。研究證實,前炎性因子IFN-γ參與腦缺血中小膠質(zhì)細胞和炎性細胞浸潤,刺激干擾素調(diào)節(jié)因子-1的產(chǎn)生,誘導一氧化氮合成酶mRNA表達,產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。IFN-γmRNA表達主要參與大腦損傷后期反應過程[14]。

2.3 IL-8 IL-8是迄今為止發(fā)現(xiàn)的細胞趨化因子中最強的一種,由中性粒細胞、單核細胞、多形核白細胞及內(nèi)皮細胞等多種細胞在缺氧、缺血及IL-1、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、內(nèi)皮素(endothelin-1,ET-1)、TNF等誘導作用下合成與釋放的多源性細胞因子,對炎性細胞具有趨化作用。在腦缺血時,IL-8對神經(jīng)組織早期炎癥反應中的中性粒細胞具有趨化活性和激活作用,并生成氧化代謝產(chǎn)物,釋放細胞內(nèi)酶,促進神經(jīng)組織的炎性反應。近年來的研究進一步確認IL-8及其受體在缺血腦損傷中所起的有害作用,阻滯IL-8及其受體能夠減輕腦損傷。在大鼠大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion,MACO)模型中,應用IL-8受體抑制劑repertaxin能夠顯著減少中性粒細胞向腦實質(zhì)的浸潤,減輕局部炎癥反應并縮小梗死體積,最終促進神經(jīng)功能恢復[15]。

2.4 IL-16 IL-16的生物活性只有在肽鏈自動聚合成四聚體時才能體現(xiàn)。IL-16由巨細胞、白血病細胞、成纖維細胞、上皮細胞、若干免疫細胞、單核細胞和小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生。腦缺血后IL-16的表達上調(diào),引起前炎性反應,并與缺血后導致細胞死亡的解剖位置密切相關。IL-16是缺血損傷中關鍵的炎癥源性細胞因子。IL-16除具有炎癥源性和化學趨化性作用外,還可通過纖維蛋白的沉積(即最初的血栓形成過程)誘發(fā)IL-16的表達。IL-16能誘導 TNF-α和IL-1 β的表達,后二者均可增加血管的通透性和損害毛細血管的完整性,IL-16可能也引起血腦屏障崩潰,并導致水腫形成和其后的繼發(fā)性損傷[16]。

2.5 IL-17 IL-17能誘導上皮細胞、角化細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞分泌IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1、前列腺素E2和G-CSF,并且能上調(diào)這些細胞表達的ICAM-1[17]。IL-17 mRNA表達上調(diào)可誘導 IL-1、IL-6、IL-8 、TNF-α和 ICAM-1 表達 ,進而加重腦缺血后繼發(fā)性炎性反應過程,有效阻斷IL-17可能會減少損傷性細胞因子的產(chǎn)生,減輕缺血后腦組織損傷[18]。

2.6 IL-18 IL-18是新近發(fā)現(xiàn)的一種前炎癥反應因子,對機體的免疫和炎癥反應有重要的調(diào)節(jié)作用,具有廣泛而多樣的生物學功能,參與動脈粥樣斑塊發(fā)生、發(fā)展及粥樣斑塊破裂過程?？纱碳魏思毎烷g質(zhì)細胞產(chǎn)生粒-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GMCSF),TNF和誘導型一氧化氮合酶,促進炎癥的發(fā)生發(fā)展;并能單獨或與IL-12協(xié)同作用誘導T細胞、NK細胞和巨噬細胞產(chǎn)生IFN,抑制平滑肌細胞合成膠原,從而損傷斑塊的纖維帽,使斑塊易于形成潰瘍、破裂而變得不穩(wěn)定,導致血栓形成。目前,IL-18與腦缺血的關系研究還不多,多認為其是結構上與IL-1β類似的促炎性細胞因子。有研究指出,利用逆轉(zhuǎn)聚合酶鏈反應檢測大鼠腦缺血后的 IL-18 mRNA,48 h才檢測到它的表達,7～14 d達到高峰,IL-1β mRNA的表達高峰在16 h,此后下調(diào),提示IL-18可能對腦缺血晚期炎性反應有一定程度的調(diào)節(jié)作用[19]。

2.7 ICAM-1 ICAM-1參與白細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附過程,是一種重要的細胞間粘附分子。正常情況下,體內(nèi)某些細胞如非活化的血管內(nèi)皮細胞、淋巴細胞、胸腺上皮細胞、成纖維細胞及甲狀腺上皮細胞均有低水平的基礎表達。腦缺血再灌注后,多種細胞因子如IL-1、IFN-γ、TNF-α及內(nèi)毒素等可上調(diào)其表達,ICAM-1的表達上調(diào),可以促進淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞、單核細胞等與內(nèi)皮細胞大量的牢固黏附并激活,隨之大量血漿成分(尤其是纖維蛋白原)聚集于血管壁,導致局部微循環(huán)血流動力學障礙;同時在缺血區(qū)聚集的炎性細胞釋放大量的毒性氧自由基、蛋白水解酶等,一方面使血管通透性增加,破壞血腦屏障,另一方面也導致神經(jīng)元的毒性損傷[20]。

2.8 白三烯(leukotrienes,LTs) LTs是花生四烯酸的脂氧酶產(chǎn)物,有較強的致炎作用,參與許多疾病的病理生理過程。LTs分為2類,一類是具有強烈化學趨化作用的 LTB4;一類是半胱氨酸 LTs(cysteinyl LTs,cysLTs),包括 LTC4、LTD4、LTE4。LTC4、D4和E4可在患者和實驗動物腦缺血時產(chǎn)生,能引起腦血管痙攣和血管通透性增高,進而導致腦水腫和腦缺血性損傷[21]。Baba等[22]應用大鼠腦缺血模型經(jīng)頸內(nèi)動脈灌注LTC4發(fā)現(xiàn),腦梗死48～72 h,腦毛細血管γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶減少,LTC4不能很快降解,使血腦屏障通透性增高;LTs受體拮抗劑亦被證實可降低腦缺血誘導的cysLTs含量增加,抑制腦血管通透性,減輕腦水腫。

2.9 單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1) 正常時腦組織幾乎不表達MCP-1,在腦缺血情況下,血管內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞、激活的白細胞和小膠質(zhì)細胞能表達MCP-1。體內(nèi)和體外實驗均證實MCP-1對單核細胞具有趨化活性,激活單核細胞和巨噬細胞,使其胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高,刺激超氧陰離子的產(chǎn)生和釋放,并釋放溶菌酶,通過趨化單核巨噬細胞浸潤腦實質(zhì)和上調(diào)巨噬細胞粘附分子如integrin家族β2組和α 4分子的表達和細胞因子IL-1、IL-6的產(chǎn)生,參與腦缺血損傷。Hughes等[23]研究發(fā)現(xiàn),在建立永久性MCAO模型后24 h,MCP-1基因敲除小鼠的平均腦梗死體積較野生型小鼠小 29%;在 MCAO后6 h,MCP-1基因敲除小鼠的炎癥因子表達較少,腦損傷也較輕。這項研究提示,抑制MCP-1信號有可能成為限制卒中后腦梗死體積的一種新型治療策略。MCP-1表達增強與缺血缺氧腦組織損傷部位單核細胞積聚和神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化有關,而活化的膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生大量神經(jīng)毒性因子,導致神經(jīng)細胞變性和壞死。

3 具有抗炎和致炎雙重作用的細胞因子

3.1 IL-6 IL-6是一種糖蛋白,是具有多種生物學功能的細胞因子,主要參加機體的細胞免疫、炎性反應、造血調(diào)控等。腦組織內(nèi)產(chǎn)生IL-6的細胞可能主要是星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞。膠質(zhì)細胞表達細胞因子是對周圍或局部刺激的反應,受到刺激和病毒感染的星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞均能誘導產(chǎn)生IL-6。

IL-6是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子,與炎癥調(diào)節(jié)和免疫反應有關。lL-6 mRNA主要來源于神經(jīng)元,在缺血區(qū)、缺血周邊區(qū)、大腦皮質(zhì)及海馬區(qū)均有表達,且以缺血周圍區(qū)最為明顯,再灌注24 h后表達最高,并在腦缺血再灌注損傷后期仍維持較高水平。IL-6對腦缺血損傷的保護作用,可能與以下因素有關：①抑制IL-1和TNF-α的產(chǎn)生：通過負反饋機制刺激其循環(huán)拮抗劑的生成,如可溶性 TNF受體和IL-1受體拮抗劑;②誘導促腎上腺皮質(zhì)激素和氫化可的松表達,促進急相蛋白表達,這些蛋白具有抗蛋白酶和氧清除作用;③缺血后誘導的IL-6表現(xiàn)為內(nèi)源性的神經(jīng)保護作用,對抗N-甲基-D-天冬氨酸受體介導的損傷。但亦有研究表明IL-6參與腦缺血過程中致炎癥反應[24]。Vila等[25]應用雙夾心 ELISA法對231例急性腦梗死患者的IL-6含量進行檢測,并采用Logistic多元回歸分析后發(fā)現(xiàn),腦脊液和血清中IL-6是腦梗死的獨立預測因子,與體溫、血糖、纖維蛋白原和腦梗死體積密切相關,腦梗死體積越大,IL-6水平越高,而與腦梗死發(fā)生部位無關[26]。IL-6可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮神經(jīng)毒性及神經(jīng)營養(yǎng)保護雙重作用,目前IL-6在缺血性卒中的作用存在爭議,尚須進一步探討。

3.2 TNF-α TNF-α具有廣泛的生物學活性,不僅對腫瘤細胞有細胞毒性和生長抑制作用,還能介導IL-1、IL-6、前列腺素E2等多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,參與機體的病理生理過程[27]。TNF-α參與發(fā)病的病理生理機制可能是：①增加內(nèi)皮細胞組織因子的合成釋放,抑制組織纖溶酶原激活物的釋放及誘導纖溶酶原激活物抑制劑-1的分泌而抑制纖溶反應,下調(diào)血栓調(diào)解素的表達,從而抑制具有抗凝作用的蛋白C活性,并刺激內(nèi)皮細胞釋放IL-1,而IL-1具有促進血栓形成作用,TNF-α與IL-1協(xié)同作用使內(nèi)皮細胞表面成為促凝狀態(tài),促進血栓形成;②TNF-α可影響血管舒縮活性物質(zhì)的表達,腦梗死時TNF-α增加,還伴有前列腺素-2、血栓素-2等產(chǎn)生增加。這些因子除影響血凝過程外,還可促成血管舒縮因子的下降和內(nèi)皮素的增加,引發(fā)血管收縮,增加局部卒中的危險性;③腦缺血后2～3 d,TNF-α刺激成纖維細胞、成膠質(zhì)細胞和星形細胞表達神經(jīng)生長因子,有助于缺血改善和神經(jīng)元生存。缺血后7～30 d,通過巨噬細胞和膠質(zhì)細胞產(chǎn)生絲氨酸激酶、微管蛋白22激酶等,參與損傷組織吸收、修復和重塑。

關于TNF-α是保護還是加重缺血神經(jīng)元損傷,目前還存在爭論。多數(shù)研究支持腦缺血后TNF-α的表達具有神經(jīng)毒性;也有文獻報道,TNF-α對缺血腦組織具有保護作用。對短暫性腦缺血大鼠進行缺血前預處理提高腦內(nèi)TNF-α的表達,能顯著縮小缺血后腦梗死和腦水腫體積[28];另外,TNF受體基因敲除小鼠缺血后腦梗死體積和腦損傷均顯著重于野生型小鼠[29]。因此,TNF-α與缺血性卒中的關系尚須進一步探討。

4 結語

炎癥機制在腦缺血再灌注損傷中的作用越來越受到重視,腦缺血損傷后多種多效性細胞因子參與其后的炎癥反應,形成一個炎癥細胞因子級聯(lián)網(wǎng)絡,其產(chǎn)生的時程和作用并不相同,各種細胞因子互相誘導產(chǎn)生、互相制約,共同參與腦缺血后炎癥反應的病理生理過程。致炎因子占主導地位時加重腦損傷,抗炎因子占主導地位時對腦損傷產(chǎn)生保護作用。但是,目前在什么階段增強抗炎細胞因子表達,什么階段阻斷致炎細胞因子表達,增強、阻斷細胞因子在什么水平最合適,如何在基因水平開辟新的治療途徑,都有待進一步研究。因此,需進一步深入研究炎癥細胞因子在缺血性腦損傷中的作用機制,探求如何抑制致炎因子而增強抗炎因子的作用,為預防及治療缺血性卒中提供新的思路。

[1] Zhu Y,Saito K,Murakami Y,et al.Early increase in mRNA levels of pro-inflammatory cytokines and their interactions in the mouse hippocampus after transient global ischemia[J].Neurosci Lett,2006,393(2-3)：122-126.

[2] Wang J,Jiang C,Li X,et al.The protective mechanism of progesterone on blood-brain barrier in cerebral ischemia in rats[J].Brain Res Bull,2009,79(6)：426-430.

[3] Han C,Demerits AJ,Liu J,et al.T ransforming growth factor-beta(TGF-beta)activates cytosolic phospholipase A2alpha(cPLA2alpha)-mediated prostaglandin E2(PGE)2/EP1 and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma)/Smad signaling pathways in human liver cancer cells.A novel mechanism for subversion of TGF-beta-induced mitoinhibition[J].J Biol Chem,2004,279(43)：44344-44354.

[4] Tuttolomondo A,Di Raimondo D,di Sciacca R,et al.Inflammatory cytokines in acute ischemic stroke[J].Curr Pharm Des,2008,14(33)：3574-3589.

[5] Liu N,Chen R,Du H,Wang J,et al.Expression of IL-10 and TNF-alpha in rats with cerebral infarction after transplantation with mesenchymal stem cells[J].Cell Mol Immunol,2009,6(3)：207-213.

[6] Terao S,Yilmaz G,Stokes KY,et al.Blood cell-derived RANTES mediates cerebral microvascular dysfunction,inflammation,and tissue injury after focal ischemia-reperfusion[J].Stroke,2008,39(9)：2560-2570.

[7] Sandovici M,Henning RH,van Goor H,et al.Systemic gene therapy with interleukin-13 attenuates renal ischemia-reperfusion injury[J].Kidney Int,2008,73(12)：1364-1373.

[8] Strecker JK,Sevimli S,Schilling M,et al.Effects of G-CSF treatment on neutrophil mobilization and neurological outcome after transient focal ischemia[J].Exp Neurol,2010,222(1)：108-113.

[9] 陳松林,張成,黃文,等.粒細胞集落刺激因子治療大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷[J].第一軍醫(yī)大學學報,2005,25(5)：503-507.

[10]Br? tane BT,Bouley J,Schneider A,et al.Granulocyte-colony stimulating factor delays PWI/DWI mismatch evolution and reduces final infarct volume in permanent-suture and embolic focal cerebral ischemia models in the rat[J].Stroke,2009,40(9)：3102-3106.

[11]Schneider A,Kruger C,Steigleder T,et al.The hematopoietic factor G-CSF is a neuronal ligand that coun-teracts programmed cell death and drives neurogenesis[J].J Clin Invest Epub,2005,115(8)：2083-2098.

[12]Takahashi M,Masuyama J,Ikeda U,et al.Effect of endogenous endothelial monolayer[J].Cardiovasc Res,1995,29(5)：670-675.

[13]Amantea D,Bagetta G,Tassorelli C,et al.Identification of distinct cellular pools of interleukin-1beta during the evolution of the neuroinflammatory response induced by transient middle cerebral artery occlusion in the brain of rat[J].Brain Res,2010,1313：259-269.

[14]Lambertsen KL,Gregersen R,Meldgaard M,et al.A role for interferon-gamma in focal cerebral ischemia in mice[J].J Neuropathol Exp Neurol,2004,63(9)：942-955.

[15]Villa P,T riulzi S,Cavalieri B,et al.The interleukin-8(IL-8/CXCL8)receptor inhibitor reparixin improves neurological deficits and reduces long-term inflammation in permanent and transient cerebral ischemia in rats[J].Mol Med,2007,13(3-4)：125-133.

[16]Al-Bahrani A,Taha S,Shaath H,et al.TNF-alpha and IL-8 in acute stroke and the modulation of these cytokines by antiplatelet agents[J].Curr Neurovasc Res,2007,4(1)：31-37.

[17] LeGrand A,Fermor B,Fink C,et al.Interleukin-1,tumor necrosis factor alpha,and interleukin-17 synergistically up-regulate nitric oxide and prostaglandin E2 production in explants of human osteoarthritic knee menisci[J].Arthritis Rheum,2001,44(9)：2078-2083.

[18]Huang SH,Frydas S,Kempuraj D,et al.Interleukin-17 and the interleukin-17 family member network[J].Allergy Asthma Proc,2004,25(1)：17-21.

[19]Zhang N,Yu JT,Yu NN,et al.Interleukin-18 promoter polymorphisms and risk of ischemic stroke[J].Brain Res Bull,2010,81(6)：590-594.

[20]Ding C,He Q,Li PA.Diabetes increases expression of ICAMafter a brief period of cerebral ischemia[J].J Neuroimmunol,2005,161(1-2)：61-67.

[21]Bevan S,Dichgans M,Wiechmann HE,et al.Genetic variation in members of the leukotriene biosynthesis pathway confer an increased risk of ischemic stroke：a replication study in two independent populations[J].Stroke,2008,39(4)：1109-1114.

[22]Baba T,Black KL,Ikezaki K,et al.Intracarotid infusion of leukotriene C4 selectively increases blood-brain barrier permeability after focal ischemia in rats[J].J Cereb Blood Flow Metab,1991,11(4)：638-643.

[23]Hughes PM,Allegrini PR,Rudin M,et al.Monocyte chemoattractant protein-1 deficiency is protective in a murine stroke model[J].J Cereb Blood Flow Metab,2002,22(3)：308-317.

[24]Waje-Andreassen U,Kr?kenes J,Ulvestad E,et al.IL-6：an early marker for outcome in acute ischemic stroke[J].Acta Neurol Scand,2005,111(6)：360-365.

[25]Vila N,Castillo J,Dávalos A,et al.Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke[J].Stroke,2000,31(10)：2325-2329.

[26]Shenhar-Tsarfaty S,Ben Assayag E,Bova I,et al.Interleukin-6 as an early predictor for one-year survival following an ischaemic stroke/transient ischaemic attack[J].Int J Stroke,2010,5(1)：16-20.

[27]梁慶成,吳云,史淑杰,等.注射腫瘤壞死因子-α對大鼠腦缺血再灌注的影響[J].中國臨床康復,2005,9(41)：168-171.

[28]Guo M,Lin V,Davis W,et al.Preischemic induction of TNF-alpha by physical exercise reduces blood-brain barrier dysfunction in stroke[J].J Cereb Blood Flow Metab,2008,28(8)：1422-1430.

[29]Bruce AJ,Boling W,Kindy MS,et al.Altered neuronal and microglial responses to excitotoxic and ischemic brain injury in mice lacking TNF receptors[J].Nat Med,1996,2(7)：788-794.