張希燃，王慶文，陳惠萍，曾彩虹，劉志紅

0 引言

IgAN是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，目前尚無統(tǒng)一的治療方法。本研究所根據(jù)臨床表現(xiàn)將IgAN分為6型［1］，其中，大量蛋白尿型IgAN臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高膽固醇血癥，可伴浮腫。國內(nèi)外研究證實(shí):激素治療此類病例緩解率高并能延緩腎功能進(jìn)展［2］，但對(duì)激素治療高復(fù)發(fā)率問題關(guān)注甚少。本研究對(duì)大量蛋白尿型IgAN患者激素療效及臨床、病理特征進(jìn)行回顧性分析，以期指導(dǎo)治療。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2005年2月至2009年1月88例患者均經(jīng)我科確診為IgAN且符合以下條件:①在腎小球系膜區(qū)以彌漫的IgA沉積為主，可伴有IgG、IgM及C3沉積，但無彌漫血管襻IgA沉積。②臨床表現(xiàn)為腎病綜合征。③以足量激素誘導(dǎo)為治療方案(1.0mg/kg·d－1潑尼松服用4～8周)。④有完整的臨床、病理及實(shí)驗(yàn)室檢查記錄，隨訪時(shí)間≥12個(gè)月。⑤排除繼發(fā)性IgAN，排除合并其他疾病，如糖尿病腎病等。

1.1.1 分組依據(jù)激素療效分為3組:①持續(xù)緩解組為足量潑尼松誘導(dǎo)治療4～8周，尿蛋白定量＜0.4 g/24 h，且血清清蛋白＞35.0 g/L、血清肌酐＜109.6 μmol/L，隨訪期間未復(fù)發(fā)。②復(fù)發(fā)組為足量激素誘導(dǎo)治療完全緩解后，腎病綜合征復(fù)發(fā)。③無效組為足量激素治療8周，蛋白尿減少＜基礎(chǔ)值的50%或增加，且尿蛋白定量＞3.5 g/24h，或血肌酐升高超過基礎(chǔ)值的50%。

1.1.2 相關(guān)定義尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)＞2000萬/ml記作肉眼血尿;隨訪終點(diǎn)指末次隨訪日期(截至2010年1月31日);總有效率指完全緩解、部分緩解總?cè)藬?shù)所占百分比(本研究中無部分緩解患者，總有效率為持續(xù)緩解及復(fù)發(fā)總?cè)藬?shù)所占百分比)。誘導(dǎo)治療期:足量激素治療時(shí)間;激素撤減期:從誘導(dǎo)治療結(jié)束后激素開始撤減，至10 mg/d或隔天20 mg的時(shí)間;維持治療時(shí)間:從激素10 mg/d或者隔天20 mg至停藥的時(shí)間;系膜細(xì)胞增殖積分M0指＜4個(gè)系膜細(xì)胞/系膜區(qū)，M1指4～5個(gè)系膜細(xì)胞/系膜區(qū)，M2指6～7個(gè)系膜細(xì)胞/系膜區(qū)，M3指＞8個(gè)系膜細(xì)胞/系膜區(qū);腎小管萎縮積分T0指萎縮面積＜25%，T1指萎縮面積為25%～50%，T2指萎縮面積＞50%。

1.2 方法收集性別、年齡、病程、起病時(shí)臨床表現(xiàn)及肉眼血尿、高血壓發(fā)生情況。記錄入院時(shí)的24 h尿蛋白定量、鏡下血尿、尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶(N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase，NAG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(Retino-bingding protein，RBP)、尿滲量、血紅蛋白、血清肌酐、血CysC(Cysteine C)、膽固醇、三酰甘油、血清清蛋白、球蛋白。全部病例均在B超引導(dǎo)下行斜角進(jìn)針1 s快速經(jīng)皮腎活檢術(shù)。腎組織經(jīng)2 μm連續(xù)切片，行HE、過碘酸(PAS)、過碘酸六胺銀(PASM)染色及Masson染色，并行光鏡檢查，冰凍切片行免疫熒光檢查，部分組織標(biāo)本行電鏡檢查。病理損害分級(jí)參考2009年Oxford標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示。組間比較采用t檢驗(yàn)，3組間比較采用方差分析、SNK檢驗(yàn);百分率的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況隨訪12～57(平均32.89±12.64)個(gè)月，持續(xù)緩解22例(25.0%)，復(fù)發(fā)40例(45.5%)，無效26例(29.5%)。激素治療總有效率70.5%，復(fù)發(fā)率64.5%。起病時(shí)無效組高血壓患者占30.8%，高于持續(xù)緩解組的4.5%和復(fù)發(fā)組的12.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而持續(xù)緩解組和復(fù)發(fā)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。無效組較持續(xù)緩解組、復(fù)發(fā)組隨訪時(shí)間短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。3組患者男女比例、起病年齡、診斷時(shí)間均無差異。見表1。

2.2 各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較無效組較持續(xù)緩解組、復(fù)發(fā)組鏡下血尿更嚴(yán)重(P均＜0.01)，高膽固醇血癥、貧血、血CysC異常更多見(P均＜0.05)。3組尿NAG酶、尿RBP、尿滲量、血清清蛋白、球蛋白、三酰甘油均無差異。見表2。

2.3 腎病理損害比較光鏡下，3組病理切片觀察到的腎小球數(shù)目相近。無效組中-重度系膜細(xì)胞增殖占61.5%，高于復(fù)發(fā)組的7.5%和持續(xù)緩解組的9.1%(P＜0.01)。無效組腎小球節(jié)段硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化及小動(dòng)脈透明變性程度較其他2組重(P均＜0.01);其新月體、毛細(xì)血管內(nèi)增殖病變以及腎小管間質(zhì)急性病變也較其他2組多見(P均＜0.01)。3組間免疫病理的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.4 復(fù)發(fā)情況分析88例患者中，復(fù)發(fā)40例，復(fù)發(fā)率為64.5%。統(tǒng)計(jì)不同劑量范圍內(nèi)復(fù)發(fā)情況發(fā)現(xiàn)，9例(22.5%)于激素撤減至15～35mg/d時(shí)復(fù)發(fā)，22例(55.0%)于激素5～10mg/d(或隔天10～20mg)時(shí)復(fù)發(fā)。5例于停藥后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，其余4例于較大劑量激素(潑尼松＞35 mg/d)時(shí)復(fù)發(fā)，其中2例在自行停藥后迅速復(fù)發(fā)。首次復(fù)發(fā)時(shí)間的分布特點(diǎn):12例于隨訪6個(gè)月內(nèi)首次復(fù)發(fā)，18例于6～12個(gè)月期間復(fù)發(fā)，1年內(nèi)復(fù)發(fā)者占75.0%，而隨訪12個(gè)月以上復(fù)發(fā)人數(shù)相對(duì)較少(10例，25.0%)。

比較發(fā)現(xiàn)，單次復(fù)發(fā)患者，復(fù)發(fā)前首次誘導(dǎo)治療與復(fù)發(fā)后重新誘導(dǎo)治療相比，激素使用及輔助用藥情況存在差異。首次誘導(dǎo)治療平均4.8周(4～8周)，而重新誘導(dǎo)治療5.6周(4～8周)，較首次治療時(shí)間延長(P＜0.05)。完全緩解后，兩者激素撤減至維持劑量的速度相當(dāng)，平均撤減周期為5個(gè)月(首次治療5.2月vs重新治療5.1月，P＞0.05)，但小劑量激素維持治療時(shí)間存在明顯差異。首次維持治療時(shí)間較短(1～15月)，平均僅6個(gè)月;而重新維持治療時(shí)間6～30個(gè)月，平均18.6個(gè)月(P＜0.05)，其中維持治療12個(gè)月以上者占76.9%。另外，觀察發(fā)現(xiàn)重新治療時(shí)潑尼松隔天10 mg維持時(shí)間最長，平均8.4月(3～16月)。

表1 3組患者的一般情況Table 1 Baseline characteristics of the three groups of patients

表2 3組患者的實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)Table 2 Laboratory results of the three groups of patients

表3 3組患者的腎臟病理損害Table 3 Nephoropathological features of the three groups of patients

單次復(fù)發(fā)的患者再次緩解后，88.5%的患者于誘導(dǎo)治療期或激素撤減至30～45 mg/d時(shí)加用了雷公藤40～60 mg/d(21例)或來氟米特20 mg/d(2例)，而復(fù)發(fā)前首次治療中僅13例(50.0%)加用了雷公藤40～60mg/d，兩者比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

3 討論

IgAN是最常見的腎小球疾病，是導(dǎo)致終末期腎功能衰竭的主要腎?。?－6］。其臨床表現(xiàn)為一組具有相同腎臟免疫病理的臨床癥候群，部分患者表現(xiàn)為腎病綜合征。亞洲人群中表現(xiàn)為腎病綜合征的IgAN占10%～16.7%，高于西方國家的5%。目前，本所對(duì)此類型IgAN多采用潑尼松、雙倍劑量雷公藤等免疫抑制劑治療［7－8］。有研究表明，蛋白尿＞1 g是IgAN進(jìn)展至終末期腎病(end stage renal diseae，ESRD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］，控制蛋白尿可延緩腎功能減退。而諸多國外前瞻性研究也證實(shí)了激素在IgAN治療中具有減少蛋白尿，從而延緩腎功能衰竭的作用［10－11］。本研究中大量蛋白尿型IgAN患者88例，激素誘導(dǎo)治療有效63例，總有效率達(dá)70.5%，國外報(bào)道激素治療此類疾病總有效率達(dá)78.3%、80.0%［12－13］。比較發(fā)現(xiàn):無效組高血壓、貧血發(fā)生率明顯高于持續(xù)緩解組和復(fù)發(fā)組，血肌酐水平差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但血CysC明顯高于其他2組?？梢姡哐獕?、貧血、腎功能受損提示可能存在較嚴(yán)重慢性化病理改變，單純激素誘導(dǎo)治療療效欠佳。國外報(bào)道中也對(duì)比分析了激素療效不同的病例間臨床表現(xiàn)的差異，認(rèn)為血肌酐及蛋白尿水平可作為預(yù)測(cè)激素療效的指標(biāo)，兩者水平越高，激素療效越差［14］。此外，我們發(fā)現(xiàn)激素治療無效的IgAN臨床上具有更嚴(yán)重的鏡下血尿，提示伴有新月體或襻壞死等病變時(shí)，單純激素誘導(dǎo)治療效果并不樂觀，可能需要更積極地使用其他免疫抑制劑。對(duì)于血尿程度與IgAN的進(jìn)展及預(yù)后影響存在爭議，但Westhoff等［15］提出表現(xiàn)為腎病綜合癥的IgAN合并大量鏡下血尿?qū)に刂委煼磻?yīng)差，易進(jìn)展為慢性腎功能衰竭。

3組在病理病變上同樣存在一些差異。激素治療無效的IgAN病理上腎小球、腎小管及間質(zhì)纖維化等慢性化病變較明顯，而治療緩解的IgAN病理改變相對(duì)較輕。上述特征更進(jìn)一步證實(shí)了激素誘導(dǎo)更適合于病理類型接近于微小病變的IgAN［13］。我們認(rèn)為，是否選擇激素誘導(dǎo)治療取決于臨床病理特征:對(duì)于典型腎病綜合征表現(xiàn)的IgAN，如病理表現(xiàn)為輕微腎小球病變，可選擇單純激素誘導(dǎo)治療;而臨床合并有大量血尿、高血壓，或存在腎功能受損甚至貧血等表現(xiàn)，病理上慢性化病變較重時(shí)，往往為難治性腎病綜合征，應(yīng)避免使用大劑量激素。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在以足細(xì)胞病變?yōu)樘卣鞯囊幌盗屑膊≈?，如局灶?jié)段性腎小球硬化、微小病變等，白細(xì)胞介素(IL)-13等循環(huán)因子可同時(shí)損傷足細(xì)胞、腎小管間質(zhì)，導(dǎo)致大量蛋白尿產(chǎn)生［16］。對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)有望進(jìn)一步揭示疾病發(fā)病機(jī)制，從而指導(dǎo)臨床是否選擇免疫抑制劑治療［17］。

本研究中持續(xù)緩解與復(fù)發(fā)患者臨床病理特征無明顯差異，而治療過程存在差異，提示治療上用藥方法是病情復(fù)發(fā)與否的關(guān)鍵因素。本研究中激素治療大量蛋白尿型IgAN總有效率為70.5%，平均隨訪33個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率為64.5%，與國外報(bào)道類似［13］。本研究結(jié)果顯示，完全緩解后1年內(nèi)較易復(fù)發(fā)(發(fā)生率75%)，尤其在第6～12個(gè)月(發(fā)生率45%)。55.0%的患者于小劑量激素維持治療期(潑尼松5～10 mg/d)復(fù)發(fā)，22.5%在潑尼松撤減至15～35 mg/d時(shí)復(fù)發(fā)。可見，完全緩解后1年內(nèi)，尤其在小劑量激素維持治療期是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵階段。分析發(fā)現(xiàn)，于小劑量激素維持治療期復(fù)發(fā)者經(jīng)重新誘導(dǎo)治療可以完全緩解，甚至持續(xù)緩解，且復(fù)發(fā)前后激素使用的差異僅在于維持治療時(shí)間長短。本研究中，獲得持續(xù)緩解的患者在潑尼松劑量減至隔天20 mg以下時(shí)，每3～6個(gè)月撤減原劑量的25.0%(2.5～5.0mg)，至隔天10mg左右時(shí)維持6個(gè)月以上，當(dāng)?shù)鞍啄虺掷m(xù)轉(zhuǎn)陰2年以上再逐漸減量至停藥。

在激素撤減過程中，及時(shí)、適當(dāng)?shù)丶佑闷渌庖咭种苿?，也是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。本研究中，無論持續(xù)緩解組或單次復(fù)發(fā)患者重新誘導(dǎo)治療后，在激素撤減至30～40 mg/d時(shí)絕大部分(90.9%vs88.5%)輔助使用了雷公藤或來氟米特，較復(fù)發(fā)前有明顯差異(P＜0.01)?？梢姡皶r(shí)、正確地輔助用藥可以一定程度上減少復(fù)發(fā)。目前，大量的臨床及基礎(chǔ)研究均證實(shí)了雷公藤具有抗炎、免疫抑制及保護(hù)足細(xì)胞作用［18］。多年來，我院多項(xiàng)臨床研究證實(shí)雷公藤能夠減少IgAN患者蛋白尿、穩(wěn)定腎功能并減輕腎臟纖維化［19－20］。來氟米特作為一種新型的免疫抑制劑，同樣具有抑制B淋巴細(xì)胞增殖及抗炎作用，而且其不良反應(yīng)小且可逆、患者耐受性好，已逐漸被應(yīng)用于多種免疫性疾病的治療。國內(nèi)相關(guān)研究也證實(shí)了其在表現(xiàn)為腎病綜合征的IgAN治療中的作用［21－22］。因此，對(duì)于大量蛋白尿型IgAN患者，激素誘導(dǎo)治療完全緩解后，在激素撤減至30～45 mg/d時(shí)應(yīng)及時(shí)加用雷公藤、來氟米特等免疫抑制劑。因2種藥物不良反應(yīng)有所差異，應(yīng)該針對(duì)個(gè)體差異合理選擇用藥。對(duì)育齡期患者、生長發(fā)育期兒童以使用來氟米特為宜，因其對(duì)生殖系統(tǒng)無影響，此類患者若使用雷公藤，應(yīng)避免療程超過6個(gè)月。當(dāng)然，仍需要前瞻性、大樣本隊(duì)列研究來進(jìn)一步探討并證實(shí)其對(duì)大量蛋白尿型IgAN的療效。此外，感染、靜脈血栓形成以及遺傳背景差異等諸多因素均與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)，去除可逆性誘因也是防止復(fù)發(fā)的有效措施。

綜上，本研究探討了大量蛋白尿型IgAN治療中的若干問題:首先，針對(duì)不同患者適用激素的問題我們認(rèn)為，對(duì)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征、病理表現(xiàn)類似微小病變的IgAN患者，無高血壓、貧血、腎功能受損及大量鏡下血尿等表現(xiàn)，無節(jié)段硬化、襻壞死以及明顯的小管萎縮、間質(zhì)纖維化等慢性化病理改變，積極使用激素可取得較高的緩解率。其次，針對(duì)如何使用激素能更好地預(yù)防復(fù)發(fā)的問題，我們認(rèn)為小劑量激素維持治療階段(潑尼松5～10 mg/d或隔天10～20 mg)是關(guān)鍵，須保證病情完全緩解達(dá)2年以上，再考慮逐漸撤減激素至停用。另外，及時(shí)加用雷公藤、來氟米特等免疫抑制劑可以起到很好的輔助治療、預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。因本研究為單中心回顧性分析，存在隨訪資料不夠完整，樣本量較小，缺乏充分對(duì)照等不足，仍有待大樣本、前瞻性隊(duì)列研究來進(jìn)一步證實(shí)并更深入地探討糖皮質(zhì)激素在大量蛋白尿型IgAN中的應(yīng)用，從而為臨床治療提供更充分的理論依據(jù)。

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