邵加慶

糖尿病患者的數(shù)量正在快速增長，2010年中國2型糖尿病和代謝綜合征患病率研究結果在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上公布［1］，中國成人糖尿病患病率為9.7%，糖尿病患病總數(shù)已達9240萬。糖尿病前期患病率達15.5%，前期患病人數(shù)已達1.48億。糖尿病及其并發(fā)癥嚴重影響了患者的生活質量，加重了社會負擔。

糖尿病的傳統(tǒng)治療主要圍繞著促進胰島素分泌和減輕外周胰島素抵抗，而2型糖尿病患者早期主要表現(xiàn)為高胰島素血癥、胰島素抵抗，隨著胰島過度代償引發(fā)的損傷不斷加重，最終出現(xiàn)胰島β細胞分泌功能進行性衰竭，使糖尿病進一步惡化。因此，早期阻斷糖尿病胰島素抵抗的發(fā)生和延緩胰島β細胞功能衰竭是2型糖尿病預防和治療的關鍵，很多研究者也一直尋找這樣的治療手段，一些新藥被發(fā)現(xiàn)，如葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽和胰高血糖素樣多肽-1類似物等，在磺脲類藥物繼發(fā)失效的情況下能夠促進胰島素分泌，但并不能阻止β細胞功能的進行性衰竭。

近年國外一些大規(guī)模人群臨床研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor binder，ARB)治療顯著降低了人群中新診斷糖尿病的發(fā)生率，例如LIFE研究(Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension，氯沙坦vs β受體阻斷劑，新發(fā)糖尿病發(fā)生率降低25%)［2］、VALUE研究(Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation，纈沙坦vs氨氯地平，新發(fā)糖尿病發(fā)生率降低23%)［3］和CHARM試驗(Candesartan in Heart Failure—Assessment of Mortality and Morbidity，坎地沙坦vs安慰劑，新發(fā)糖尿病發(fā)生率降低22%)［4］。圍繞阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(reninangiotensin system，RAS)治療預防糖尿病的機制，國內外學者做了一些探索，2006年Chu等［5］首次在動物模型上證實了阻斷RAS能顯著減輕高血糖，2008年Yamashita等［6］采用評估胰島素敏感性的金標準胰島素鉗夾技術，發(fā)現(xiàn)ARB治療改善了患者的胰島素敏感性，但阻斷RAS改善糖尿病的確切機制目前仍不清楚。

近年的研究發(fā)現(xiàn)除經(jīng)典途徑外，腎上腺、肝、胰島、心臟、腦及脂肪組織均可合成RAS的所有組分，存在局部獨立的RAS，在局部的生理及病理生理過程中起重要的作用［7］。因此目前認為RAS阻斷對糖尿病的預防作用不僅與全身的RAS阻斷相關，組織特異性RAS尤其是胰島局部、脂肪組織局部合成的RAS，在抗糖尿病保護作用中起重要作用。

1 胰島局部RAS在糖尿病中的作用

糖尿病的治療是針對全身的全面治療，而近來胰島局部微環(huán)境已開始得到重視，胰島微環(huán)境包括胰島內部毛細血管網(wǎng)的結構和功能、胰島纖維化、胰島氧化應激程度、胰島局部存在的旁分泌系統(tǒng)等。胰島內毛細血管網(wǎng)密度是胰腺外分泌部的5倍，對胰島β細胞的供血和胰島素第一相分泌具有重要作用。胰島微環(huán)境對胰島細胞增殖、凋亡、分泌功能和胰島β細胞敏感性具有較大的影響。

Leung［8］發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅰ(angiotensinⅠ，ATⅠ)和血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，ATⅡ)受體、血管緊張素轉化酶、血管緊張素原在小鼠胰島中表達，RT-PCR、Western blot和二重熒光染色也證實了ATⅠ、ATⅡ受體特定地在胰島β細胞表達，讓我們首次認識到在胰島局部還存在有獨立的RAS系統(tǒng)。循環(huán)中血管緊張素的半衰期很短，而胰島內部血管緊張素的血藥濃度遠遠高于其全身循環(huán)濃度，胰島局部RAS在胰島微環(huán)境的調控中可能起重要作用。

除經(jīng)典縮血管作用外，過量產(chǎn)生的ATⅡ能刺激和抑制細胞增殖，誘導凋亡，生成活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，以及促炎癥和纖維形成［9］。高血糖狀態(tài)下，RAS是氧化應激的重要來源，從而導致胰島中氧化應激加劇。而胰島與其他組織相比，其內在抗氧化能力卻又是最低的，因此增強的氧化應激導致胰島β細胞出現(xiàn)顯著的超微結構紊亂，包括胰島素分泌顆粒的嚴重缺乏，內質網(wǎng)、高爾基體的廣泛增殖和線粒體的極度腫脹。線粒體是ROS的主要來源之一，同時又是被ROS影響的主要細胞成分，線粒體內膜對即使是生理范圍內的ROS也特別敏感，ROS和多不飽和脂肪酸能生成大量毒性很強的脂質過氧化產(chǎn)物，從而破壞線粒體膜結構完整性，出現(xiàn)不可逆的腫脹和破裂，啟動凋亡程序，最終導致胰島β細胞功能衰竭［10］。另有研究發(fā)現(xiàn)ATⅡ灌注能通過減少胰島血流，影響胰島內毛細血管內皮細胞的功能，而削弱第一相胰島素分泌［11］。因此RAS一方面作為氧化應激產(chǎn)物的來源之一，在胰島損傷的發(fā)生中起到一定的作用，另一方面通過β細胞上的ATⅠ受體直接發(fā)揮作用，調節(jié)影響胰島素分泌的蛋白如葡萄糖激酶解偶聯(lián)蛋白2等，并通過減少胰島內部毛細血管內皮細胞的數(shù)量和功能，導致胰島素分泌功能缺陷。胰島局部RAS致胰島β細胞功能紊亂機制見圖1。

圖1 胰島局部RAS致胰島β細胞功能紊亂機制

我們在研究中觀察到阻斷RAS治療能夠顯著降低胰島內8-羥基脫氧鳥嘌呤、4-羥壬烯醛和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶P22和gp91亞基的表達水平，減輕胰島內氧化應激的水平［12－13］，從而減輕β細胞的超微結構紊亂［14］，并增加胰島局部供血［15－16］，改善了葡萄糖耐量。同時采用成功創(chuàng)建的離體胰島灌流系統(tǒng)，證實了RAS阻斷顯著改善了胰島的第一相胰島素分泌功能［17－18］。

2 脂肪組織局部RAS在糖尿病中的作用

脂肪組織也存在局部獨立的RAS，是除肝以外RAS成分的最主要來源［19］。人類前脂肪細胞可生成血管緊張素基因(angioteingene，AGT)、血管緊張素轉化酶，并分泌ATⅡ，同時，腎素、腎素結合蛋白和ATⅠ基因也高度表達。有研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠脂肪組織中AGT mRNA表達和分泌增加，血漿ATⅡ濃度升高［20］。脂肪組織中RAS的激活對脂肪細胞生長、分化具有重要的作用。

脂肪組織中花生四烯酸代謝產(chǎn)物前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)是脂肪生成和分化過程中關鍵的刺激因子，ATⅡ可通過旁分泌方式誘導PGI2生成和釋放，而PGI2又可促使前體細胞分化形成脂肪細胞。ATⅡ和PGI2可促進新生脂肪細胞形成，并可通過促進脂肪酸合成致脂肪細胞肥厚。同時，ATⅡ可通過刺激新生血管生長發(fā)育而間接誘導脂肪細胞肥厚。肥胖可引起脂肪組織RAS的過度激活，而過度激活的RAS可誘導脂肪細胞的分化和肥厚，從而形成惡性循環(huán)，加劇胰島素抵抗，促使代謝綜合征發(fā)生，并增加心血管和腎病變的危險性［21－22］。Tomono等［23］發(fā)現(xiàn)RAS的阻斷能夠促進全身的前脂肪細胞向成熟脂肪細胞分化，減少脂肪在肝和肌肉的異位沉積，從而改善胰島素敏感性。Masuo等［24］觀察到阻斷RAS，可明顯降低代謝綜合征患者血漿胰島素和瘦素水平。Clasen等［25］發(fā)現(xiàn)替米沙坦和厄貝沙坦可通過阻斷RAS促進脂肪組織中脂聯(lián)素的表達而改善胰島素抵抗。

綜上所述，體內一些內分泌組織存在局部獨立的RAS，在局部微環(huán)境的調控中起重要的作用。糖尿病狀態(tài)下過度激活的局部RAS，加劇了組織的炎性反應和氧化應激，并對局部的微血管、纖維化程度及細胞分化具有一定的調控作用，進加重全身胰島素抵抗和胰島功能衰竭，在糖尿病的發(fā)病機制中起一定的作用。因此針對RAS阻斷治療可有效地減輕組織的氧化應激損傷，改善局部微循環(huán)，增加胰島素敏感性，保護了胰島分泌功能，延緩了糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。

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