姜 琳,胡 軍

(1.大連醫(yī)科大學 2006級七年制,遼寧大連 116044;2.大連醫(yī)科大學組織胚胎學教研室,遼寧大連 116044)

E-cadherin-catenins粘附復合體與卵巢癌侵襲、轉(zhuǎn)移和預后之間關系的研究進展

姜 琳1,胡 軍2

(1.大連醫(yī)科大學 2006級七年制,遼寧大連 116044;2.大連醫(yī)科大學組織胚胎學教研室,遼寧大連 116044)

卵巢癌是具有高度轉(zhuǎn)移性的疾病而且是婦科惡性腫瘤的主要致死原因,對此病還沒有很好的臨床預測指標。E-cadherin-catenins粘附復合體在維持組織結構上起著重要作用,其異常表達與癌轉(zhuǎn)移密切相關。本文對E-cadherin-catenins復合體在卵巢癌侵襲、轉(zhuǎn)移及預后中所起的作用進行了綜述。E-cadherin表達缺失或降低與卵巢癌組織分化低,侵襲、轉(zhuǎn)移潛能強及預后差相關。

E-cadherin-catenins粘附復合體;卵巢癌;侵襲;轉(zhuǎn)移;預后

1 概 述

卵巢癌是女性生殖器官中常見的腫瘤之一,發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第 3位。但是,卵巢癌致死率,卻占各類婦科腫瘤的首位。卵巢癌臨床早期無特別癥狀,如能早期診斷,可使患者的5年生存率從 25%左右上升到 90%以上[1,2]。

組織侵襲和轉(zhuǎn)移是大多數(shù)侵襲性和致死性腫瘤的共同特征。腫瘤細胞失去識別和粘附于鄰近細胞的能力,變得松動,從而侵入周圍區(qū)域,進行轉(zhuǎn)移,再進入到循環(huán)系統(tǒng),外滲到達靶器官進行增殖。可見腫瘤細胞的脫離及粘附是轉(zhuǎn)移的早期步驟,其復雜機制尚處于研究之中。上皮性鈣粘附分子(E-cadherin)是與腫瘤早期的侵襲和轉(zhuǎn)移關系比較密切的細胞粘附分子,它與細胞內(nèi)四個連環(huán)蛋白(catenins)結合,進而與細胞骨架相連。這些分子整合起來就是 E-cadherin-catenins復合體,其結構、功能的異常改變與卵巢癌等許多腫瘤的去分化、侵襲力的增強、轉(zhuǎn)移和生存率下降有關[3]。

2 E-cadherin-catenins粘附復合體

2.1 E-cadherin與catenins

E-cadherin也稱為 uvomorulin、L-CAM、cell-CAM 120/80或 Arc-1,存在于從外胚層、中胚層、內(nèi)胚層組織發(fā)育來的上皮細胞中,其編碼基因位于染色體 16q22.1,蛋白分子量為 120 kD,是通過嚴格的Ca2+依賴方式來介導細胞間粘附作用的單個跨膜蛋白,主要分布于同種上皮細胞側面的中間連接(粘著帶)處,主要介導同質(zhì)同嗜性粘附,即具有相同鈣粘蛋白的細胞之間的粘附作用[4]。

介導細胞間粘附連接作用的 E-cadherin發(fā)揮其功能需要與一組細胞質(zhì)分子 catenins的一系列復雜的相互作用,通過 catenins把 E-cadherin的細胞外區(qū)域連接到肌動蛋白的細胞骨架上,形成 E-cadherin-catenins粘附復合體。catenins由 αcatenin、β-catenin、γ-catenin和粘附調(diào)節(jié)分子catenin p120ctn組成。擁有最大程度同源性的 βcatenin和 γ-catenin通過互相排斥的方式直接連接到 E-cadherin位于細胞質(zhì)內(nèi)的尾端。然后 αcatenin連接到已經(jīng)連接在細胞骨架的肌動蛋白網(wǎng)上的 β-catenin或者 γ-catenin上。p120的結構、在 E-cadherin的定位和配體與 β-catenin和 γcatenin大部分是相似的,但它不與肌動蛋白的細胞骨架連接[5],其作用和功能尚不完全清楚。

2.2 E-cadherin-catenins粘附復合體各組分的作用

E-cadherin及其每一個 catenin的功能和表達都正常是保證整個 E-cadherin-catenins粘附復合體完整和具有功能的關鍵。研究證明 E-cadherin在細胞粘附中有正調(diào)節(jié)作用：(1)細胞若不表達 E-cadherin則不能彼此聚集和粘附;(2)在細胞中,E-cadherin編碼基因或 Ca2+的缺失都能引起細胞的分離;(3)將 E-cadherin cDNA轉(zhuǎn)染入不表達 E-cadherin的細胞,可逆轉(zhuǎn)細胞的不粘附狀態(tài);(4)E-cadherin功能障礙的細胞很容易通過淋巴管或靜脈剪力把主要的腫瘤塊沖掉[6]。同時有研究證明：(1)E-cadherin表達正常,但缺少任意一種 catenin表達的細胞也不能彼此聚集和粘附;(2)某種catenins編碼基因的缺失和 catenins蛋白的突變都能導致細胞不能聚集和粘附;(3)E-cadherin與catenins在細胞內(nèi)相互作用的區(qū)域突變會使細胞既不聚集也無粘附性[10]。這些結果指出,E-cadherin-catenins粘附復合體的侵襲抑制功能可能受復合體中不同組分的影響而發(fā)生改變,維持細胞的正常粘附需要 E-cadherin-catenins粘附復合體的完整性?，F(xiàn)在研究已經(jīng)證明,上述組成復合體蛋白質(zhì)的表達在惡性腫瘤中普遍顯示或多或少的異質(zhì)性[7]。

3 E-cadherin-catenins粘附復合體與卵巢癌之間的關系

3.1 與卵巢癌細胞分化的關系

E-cadherin和 catenins表達發(fā)生改變與去分化有關。Elloul等[8]觀察到與分化較好的卵巢癌相比,在適度或低分化的卵巢癌中 E-cadherin蛋白表達下降;與良性腫瘤相比,交界性及惡性卵巢癌中E-cadherin表達明顯下調(diào)。在惡性腫瘤中,E-cadherin和 catenins在高分化的腫瘤中高表達,維持細胞的粘附性,降低侵襲性;反之,在低分化的腫瘤中,它們的表達減少,喪失細胞間的粘附作用并顯示出高侵襲性行為,這增加了局部的侵襲、轉(zhuǎn)移性疾病以及腫瘤的復發(fā)和預后不良等發(fā)生的危險性[9]。

研究發(fā)現(xiàn),E-cadherin在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用呈復雜的時相性,在卵巢癌早期發(fā)生中,E-cadherin的高表達可能有促進卵巢上皮細胞惡性轉(zhuǎn)化作用;此后,隨著癌細胞的去分化程度增加,E-cadherin的表達水平逐漸下降,導致癌細胞間粘附功能喪失,進而從原發(fā)灶脫落,發(fā)生播散與轉(zhuǎn)移;到達靶器官以后,又重新恢復表達 E-cadherin,繼而在轉(zhuǎn)移局部停泊、增殖。所以卵巢癌與其他類型的上皮性惡性腫瘤不同的是,在卵巢癌初期,為了上皮的去分化,E-cadherin的表達經(jīng)常被獲得;而在卵巢癌晚期,為了轉(zhuǎn)移,E-cadherin的表達又被抑制[10,11]。

3.2 與卵巢癌的侵襲和轉(zhuǎn)移的關系

E-cadherin在抑制腫瘤的侵襲中起關鍵性作用,特別是 E-cadherin的表達下降在卵巢癌轉(zhuǎn)移中具有特異性[11]。研究證明,與原發(fā)固有的卵巢癌細胞相比,腹水中癌細胞的 E-cadherin表達下降。提示在卵巢癌晚期轉(zhuǎn)移中,為了獲得侵襲能力,E-cadherin的表達可能減少。而且在卵巢癌中,E-cadherin的丟失是一個頻發(fā)事件,它促進癌細胞向腹膜的擴散[12]。作者的研究結果也顯示 E-cadherin在人卵巢癌低轉(zhuǎn)移細胞系中為高表達,在高轉(zhuǎn)移細胞系中為低表達,差異具有顯著性意義[13]。這些結果暗示著 E-cadherin可能是腫瘤侵襲的一個標志物。

免疫組化研究發(fā)現(xiàn)：在多數(shù)晚期上皮性卵巢癌的原發(fā)灶中,E-cadherin表達下調(diào)且不穩(wěn)定,并認為這個下調(diào)是暫時的,可使癌細胞間連接松散,進而從原發(fā)灶脫離、侵襲和轉(zhuǎn)移。卵巢癌轉(zhuǎn)移灶中 E-cadherin表達低于原發(fā)灶;E-cadherin的表達在卵巢癌有淋巴結轉(zhuǎn)移的腫瘤和無淋巴結轉(zhuǎn)移的腫瘤中差異有顯著性意義,伴有淋巴結轉(zhuǎn)移者表達降低的幾率大[14]。

也有學者對 catenin與卵巢癌的相關性進行了研究,提出在有轉(zhuǎn)移的卵巢癌中 β-catenin表達下降[15]。還有研究發(fā)現(xiàn) γ-catenin在轉(zhuǎn)移灶中的表達高于原發(fā)灶,并可以作為卵巢癌高惡性程度和低生期的預測指標[16]。

3.3 與卵巢癌的預后的關系

有研究發(fā)現(xiàn)：與 E-cadherin正表達相比,E-cadherin負表達在預示低生存率上更有意義。也就是說,E-cadherin的低表達與卵巢癌預后不良有關[17]。Do TV等[14]實驗證明,原發(fā)性卵巢癌由于E-cadherin表達不同而使患者的生存率有顯著的差異。E-cadherin表達減少的患者生存率小于E-cadherin表達被保留的患者。而在轉(zhuǎn)移灶中,E-cadherin表達不同的患者的生存率沒有顯著性差別。這表明在原發(fā)性卵巢癌中,E-cadherin表達的減少與總生存數(shù)的減少密切相關。而且 Faleiro-Rodrigues C[18]等在其實驗的多變量分析中發(fā)現(xiàn)細胞減滅術后,E-cadherin負表達和腫瘤殘留度對存活率來說是獨立的預后因子。因此在卵巢癌中,判定 E-cadherin的表達情況可能是一個有用的預后指標。

3.4 E-cadherin與卵巢癌早期診斷

E-cadherin表達的丟失和減少在卵巢癌從良性向邊緣性損害的轉(zhuǎn)變過程中是一個發(fā)生較早的事件[19]。研究也證明 E-cadherin在正常的卵巢表面上皮幾乎不表達,在高分化的惡性腫瘤中高表達;反之,在低分化的惡性腫瘤中低表達。而且 E-cadherin在卵巢癌轉(zhuǎn)移灶中的表達明顯低于原發(fā)灶,并且伴有淋巴結轉(zhuǎn)移者表達降低的幾率更大[13]。因此,檢測出 E-cadherin低表達可能對鑒別臨床上沒有淋巴結轉(zhuǎn)移而有隱藏轉(zhuǎn)移風險的卵巢癌病人有用,并且可能對早期診斷有益。但 E-cadherin基因的點突變和部分缺失會使它的粘附功能喪失,而這并不影響它在免疫組化中的染色。另外,E-cadherin與 β-catenin復合物中酪氨酸的磷酸化也會抑制 E-cadherin的功能而不改變它的表達。所以目前還沒有足夠的證據(jù)證明檢測 E-cadherin表達高低可以作為卵巢癌早期診斷的指標。

4 E-cadherin-catenins復合體：可否作為抗癌治療的靶點

迄今為止,中晚期的卵巢癌被認為是很難治愈的,生存率很低。人們渴望尋求新的方法來控制這個疾病,目標是早期卵巢癌和個別高風險的癌前病變的化學預防。這暗示著未來卵巢癌化學預防的方向包括癌中的分子標記物的研究和分子靶向作用的實驗研究。

E-cadherin-catenins復合體的多因子調(diào)節(jié)在特異靶器官治療策略中具有重要意義。因為在惡性腫瘤細胞中,E-cadherin-catenins復合體的表達和功能經(jīng)常下降,這就暗示著修復 E-cadherincatenins復合體將導致腫瘤細胞具有分化和抗侵襲的性質(zhì)[20]。E-cadherin和 catenins的表達和功能可能在基因、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)水平上被調(diào)節(jié)。在卵巢癌中哪個是優(yōu)勢調(diào)節(jié)仍然不很清楚。體外實驗將E-cadherin或 catenins編碼基因轉(zhuǎn)染入此基因產(chǎn)物不足的細胞中,結果顯示細胞表現(xiàn)型從侵襲型轉(zhuǎn)變成非侵襲型[21]。研究發(fā)現(xiàn),胰島素樣生長因子Ⅰ通過與 E-cadherin相互作用抑制人乳腺癌細胞系的侵襲,但同時它也刺激了腫瘤的生長[22]。雖然細胞的生長和侵襲已經(jīng)被證明是獨立的,而且通過 E-cadherin-catenins復合體介導的生長和侵襲的效果也不同,但是主張用生長因子作為抗癌藥去恢復E-cadherin-catenins復合體的表達看起來并不是恰當?shù)?。后來結果證明,癌蛋白 src刺激細胞生長并且降低細胞間粘附,而 Wnt信號傳導系統(tǒng)刺激細胞生長同時穩(wěn)定細胞間的粘附[23,24]。

通過多種多樣的媒介物,在多種水平上可逆的或是永久的上調(diào)或下調(diào) E-cadherin-catenins復合體的表達,多數(shù)實驗支持該復合體有癌侵襲抑制因子的功能,經(jīng)常在惡性腫瘤中下調(diào)表達。卵巢癌的臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)證明這個復合體的表達降低與疾病的進展和生存時間的縮短有一定的關系?？傊?在分子靶向治療上 E-cadherin-catenins復合體備受矚目,可能用來檢測早期卵巢癌和更年期及絕經(jīng)期高危度人群的癌前病變。

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Research progress of the relationship between E-cadherin-catenins adhesion comp lex and the invasion,m etastasis,and prognosis o f ovarian cancer

JIANG Lin1,HU Jun2
(1.Grade 2006 of Seven-Year System,Dalian Medical University;2.Department of Histology and Embryology,Dalian Medical University,Dalian 116044,China)

Ovarian cancer is a highly metastatic disease and the leading cause of death from gynecologic malignancy.There are no good clinical predictors of this disease.E-cadherin-catenins adhesion complex p lays an important role inmaintaining tissue architecture.The abnormal expression of this com plex is associated with tumormetastasis.This review highlights recent progress in the effect of E-cadherin catenins complex on the invasion,metastasis,and prognosis of ovarian cancer.Loss or reduction of E-cadherin expression is related with poor histological differentiation,strong invasive and metastatic potential,and poor prognosis in ovarian cancer.

E-cadherin-catenins adhesion complex;ovarian cancer;invasion;metastasis;prognosis

R 737.3

A

1671-7295(2011)01-0078-04

遼寧省教育廳重點實驗室項目(2008S079)

2010-09-15;

2010-11-02

姜琳(1986-),女,山東蓬萊人,七年制學生。E-jianglin4171299@sina.com

胡 軍,教授,博士。 E-mail：hjshouyang@yahoo.com.cn