李奕璋 邵 蓉

一、研究背景

國家基本藥物制度是國家公共衛(wèi)生政策的重要組成部分，也是國家藥物政策的核心內(nèi)容之一。研究評價我國基本藥物的指標，為居民提供安全、可及、價廉的基本藥物是控制藥品費用、減輕疾病經(jīng)濟負擔、保證基本藥物公平可及的重要保障。因此，國基本藥物評價指標體系的初步研究具有較大的理論意義與現(xiàn)實意義。

隨著人民生活水平的不斷提高，加之特殊的地理環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)，高血壓、高血脂、腦卒中和冠心病等心血管疾病患者日益增多。一般認為，高脂血癥可促進動脈粥樣硬化病變的形成和發(fā)展。藥物治療在高脂血癥治療中占有重要的地位，其中口服調(diào)血脂藥是其治療的首選藥。近40年的全球性大規(guī)模臨床研究已從臨床流行病學、冠心病一級預(yù)防、冠心病二級預(yù)防和動脈粥樣硬化消退實驗4個方面證實：血清膽固醇水平過高是冠心病重要的危險因素，調(diào)整血脂水平能改善冠心病的進程，并明顯降低冠心病發(fā)病率及死亡率[1]。

二、研究設(shè)計

我國《國家基本藥物目錄2004 年）》收載的調(diào)血脂及抗動脈粥樣硬化藥物包括他汀類、貝特類和煙酸類共7個品種，然而衛(wèi)生部公布的《國家基本藥物目錄（基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)配備使用部分）》（2009版）中，辛伐他汀是惟一列入該目錄的調(diào)脂類藥物。調(diào)節(jié)血脂類藥物中只有這一個藥進入基本藥物目錄是否合理，是否需要更多的價格低廉、療效好的調(diào)脂類藥物進入目錄有待于進一步探究。

三、基本藥物ISAfE指標評價體系

WHO的Essential Drug Monitor中報告的泰國ISafE評分體系用于泰國2004年國家基本藥物目錄的藥品選擇，它以藥品的四項標準——信息、療效、安全、易用（病人的依從性）為基礎(chǔ)進行分數(shù)評價，這一評分體系稱為ISafE，它是四項標準的縮寫詞[2]。

我國還是發(fā)展中國家，基本醫(yī)療服務(wù)的覆蓋范圍有限，在選擇基本藥物的時候，需更加關(guān)注藥品的經(jīng)濟性。因此筆者結(jié)合WHO基本藥物評價和我國現(xiàn)狀，同時借鑒泰國的評分模式，認為我國基本藥物評價應(yīng)遵循以下原則：國家基本藥物目錄旨在滿足人民的基本用藥需求，選擇的標準應(yīng)涉及健康需要、安全性、有效性、效益、公平，同時還要考慮治療費用和國家的支付能力以及藥品的可提供性和質(zhì)量等方面情況。具體的評分體系應(yīng)以藥品的四項標準——研究信息(Information, I)、有效(Efficacy,E)、安全(Safety,S)和可支付(Affordability)為基礎(chǔ)進行評價，這一新的評分體系筆者暫命名為ISAfE指標，具體如圖1所示。

圖1 基于ISAfE指標的基本藥物評價流程

基于此評價體系，需全面系統(tǒng)收集藥品有效性和安全性的臨床研究資料，以藥物的調(diào)脂作用、冠心病預(yù)防作用及毒副作用為評價指標納入相關(guān)文獻；科學、客觀、真實地評價納入文獻，并進行分析、比較，為每個品種的評價和品種間的相互比較提供依據(jù)，為國家基本藥物的遴選、評價和調(diào)整提供證據(jù)。本研究選取我國2004年基本藥物目錄中的7種藥物辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、吉非貝齊和非諾貝特作為研究對象，目的是通過運用ISAfE指標，檢驗辛伐他汀在各個指標上是否與其他藥品存在明顯差異，作為我國基本藥物再評價指標體系的實證研究。

對我國2009年基本藥物目錄唯一入選的調(diào)血脂類藥物辛伐他汀，根據(jù)ISAfE的三個主要指標研究信息（I）、安全性（S）和有效性（E），筆者做出以下假設(shè)。

假設(shè)一（H1）：關(guān)于辛伐他汀在國外文獻研究的數(shù)量上與其他6種藥物存在明顯差異。

以7種藥物的通用名及商品名為主題詞，檢索臨床研究(隨機對照試驗)文獻及證據(jù)級別更高的衛(wèi)生技術(shù)評估(HTA)、系統(tǒng)評價(SR)和Meta分析文獻。將檢索所得文獻排除重復(fù)發(fā)表的文獻之后，統(tǒng)計其數(shù)量。經(jīng)檢索，7種藥物在國際性研究中，以辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀文獻最多，其次為吉非貝齊、氟伐他汀和阿伐他汀，文獻數(shù)量最少的是非諾貝特。7種藥物的文獻數(shù)量相差很大，他汀類的研究文獻多于貝特類和煙酸類。

各藥物在PubMed中的RCT文獻數(shù)量及CBMdisc中的文獻數(shù)量見圖2。病例數(shù)大于1000和隨訪1年以上的臨床研究文獻，以普伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀為最多，其次為吉非貝齊、氟伐他汀和阿伐他汀，最少的是非諾貝特[3]。

圖2 7種藥物的部分國外文獻研究數(shù)量 [3]

中國的調(diào)脂藥物研究基本符合此趨勢，在CNKI數(shù)據(jù)庫分別以7種藥物的化學名和“臨床試驗”為關(guān)鍵詞檢索，檢索的時間跨度為1990～2009年。檢索發(fā)現(xiàn)辛伐他汀和阿伐他汀的研究數(shù)量明顯高于其他藥物品，洛伐他汀和非諾貝特研究數(shù)量一般。在具體比較國內(nèi)外研究文獻的數(shù)量后，可以發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外他汀類的研究文獻明顯多于貝特類和煙酸類；阿伐他汀國外研究數(shù)量一般，但是國內(nèi)研究數(shù)量較多，辛伐他汀的國內(nèi)研究數(shù)量明顯高于其他6種藥物。具體文獻研究數(shù)量見表1。

表1 7種調(diào)血脂藥物的文獻研究數(shù)量比較

假設(shè)二（H2）：辛伐他汀在藥物治療高脂血癥的安全性上與其他6種藥物存在明顯差異。

中國的國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2000～2002年（共10499例調(diào)血脂類藥物不良反應(yīng)）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)見表2。由表2可見，這期間監(jiān)測到的這7種調(diào)血脂藥物不良反應(yīng)例數(shù)較少，同時沒有藥物使用的基數(shù)情況。非諾貝特不良反應(yīng)較多，表現(xiàn)多樣（中文數(shù)據(jù)庫查詢有8篇副作用的個案報道，含橫紋肌損傷1例，但有可能與其使用范圍廣泛有關(guān)）；他汀類藥物中辛伐他汀、洛伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)較多，同肌痛有關(guān)；普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀不良反應(yīng)例數(shù)較少，無肌痛報道。但由于統(tǒng)計數(shù)據(jù)較少，不具有統(tǒng)計學意義。

表2 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心關(guān)于調(diào)血脂藥物不良反應(yīng)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)[3]

假設(shè)三（H3）：辛伐他汀在藥物治療高脂血癥的有效性方面與其他6種藥物存在明顯差異。

一系列大規(guī)模臨床試驗證明了降低膽固醇的治療是冠心?。–AD）一級及二級預(yù)防的有效措施，他汀類藥物治療在降低高?；颊叩闹饕诿}事件、冠脈血管重建術(shù)和中風的發(fā)生率方面起了很大的作用；對于CAD患者或CAD的高?；颊?，積極的降低低密度脂蛋白（LDL）治療能挽救患者的生命。表3為以CAD為終點的他汀類和貝特類藥物大規(guī)模臨床隨機對照試驗結(jié)果。

表3 以CAD事件為終點的大規(guī)模臨床隨機對照試驗結(jié)果

以上文獻研究顯示：普伐他汀和洛伐他汀對冠心病一級預(yù)防有效，長期應(yīng)用能減少用藥者心血管疾病發(fā)生率；吉非貝齊一級預(yù)防雖能降低心血管死亡率，但不降低總死亡率。一級預(yù)防研究中被證明有效的藥物是普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、吉非貝齊和非諾貝特。冠脈造影研究顯示，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和微?；侵Z貝特能減慢動脈硬化進程。其余藥物暫無相關(guān)研究證據(jù)[3]。

四、藥品可支付性（Affordability）分析

我國購藥金額最大、使用頻度最高的是他汀類和貝特類。2004年用藥頻度（DDDs）排名前兩位的調(diào)血脂藥都是他汀類（辛伐他汀、阿伐他汀），辛伐他汀為該類藥物的代表，其購藥金額、DDDs的排名一直高居首位；市場份額不斷擴大，日均費用逐年下降，3年降幅達到9.12%[13]。

普伐他汀的藥物安全性較高，美國FDA認為服用該藥后不需要定期檢查肝功能，其購藥金額和DDDs的年均增長率分別達到41.55%和71.65%[14]。氟伐他汀是第一個完全人工合成的他汀類藥物。吉非貝齊因價格較低，3年中DDDs基本居二三位。但該類藥同其他調(diào)血脂藥物相比，購藥金額和DDDs增長速度均較低。這7種調(diào)血脂藥總體上是朝著高效、價廉的方向發(fā)展，具體見表4。

五、假設(shè)檢驗和ISAfE評價指標評分

從研究信息（I）角度看，他汀類的藥物研究數(shù)量和質(zhì)量明顯高于貝特類及煙酸類。但是他汀類藥物的國外研究并無明顯差異，國內(nèi)研究中辛伐他汀和阿伐他汀的研究數(shù)量明顯高于其他藥物，非諾貝特的研究數(shù)量也較高，故數(shù)據(jù)分析結(jié)果不能支持假設(shè)一（H1）。

從藥物安全性（S）角度看，入選2004版基本藥物的7種藥物安全性均較高。國外RCT結(jié)果顯示，普伐他汀、氟伐他汀安全性較高，阿伐他汀雖不良反應(yīng)較少，但是就安全性試驗進行的研究較多，其他藥物的安全性無明顯差異。吉非貝齊世界范圍不良反應(yīng)報道較多，與他汀類合用，易發(fā)生橫紋肌溶解。由于數(shù)據(jù)不足，假設(shè)二（H2）無法定論。

表4 某地區(qū)2004～2007年調(diào)節(jié)血脂藥統(tǒng)計數(shù)據(jù)[14,15]

從藥物有效性（E）角度看，他汀類藥物的降血脂作用普遍較好，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和阿伐他汀的有效性較好，且無明顯差異。氟伐他汀的降脂作用較低。故數(shù)據(jù)分析結(jié)果不能支持假設(shè)三（H3）。

以ISAfE評價指標評分：（I）的得分為0.6～1，（S）的得分為0.8～1，（E）的得分為0.6～1；得分按照O（杰出的），E（優(yōu)秀的），G（好的），N（一般的），P（差的）五個等級分類，五個等級的劃分方法是優(yōu)先按照文獻檢索數(shù)量和文獻中隨機臨床對照試驗的結(jié)果，按照不同藥物的排序和數(shù)值差異分別賦予相應(yīng)的分數(shù)；由于安全性數(shù)據(jù)匱乏，僅按照文獻研究結(jié)論作簡單劃分。對應(yīng)具體的ISAfE得分數(shù)據(jù)，即以最低分（0.6或者0.8）為0分，最高分為1分按百分制擴大，最后將這三項的加權(quán)計算得出結(jié)果。權(quán)重由作者自定，進一步的研究需征求專家意見及更為嚴謹?shù)恼撟C，本文中按照自定權(quán)重計算。具體的得分和權(quán)重如表5。

表5 ISAfE得分

基本藥物消費指數(shù)EMCI的計算方法為：0.68-1

EMCI體現(xiàn)的是基本藥物綜合評價的指標，在遴選基本藥物和再評價基本藥物的過程中，備選藥物EMCI排名較后或者EMCI值明顯較大的可排除備選，一般作為參考指標。7種調(diào)血脂基本藥物的具體ISAfE得分和EMCI值見表6。

表6 7種調(diào)血脂基本藥物ISAfE評分

六、結(jié)論分析：研究局限與未來展望

雖然四種他汀類藥物（洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和阿伐他汀）的ISAfE指標總體較好，但綜合經(jīng)濟性來看，我國調(diào)血脂類基本藥物的遴選結(jié)果是符合基本藥物安全、可及、價廉的特點的，整體上他汀類藥物要優(yōu)于其他兩類。洛伐他汀和辛伐他汀在ISAfE各個指標的表現(xiàn)是優(yōu)秀的，其中以洛伐他汀綜合評分最優(yōu)。但考慮到辛伐他汀為更新一代的產(chǎn)品，臨床使用時間也比較久并且已過專利期等諸多因素，同時考慮到我國用藥習慣，國家基本藥物目錄選擇了辛伐他汀也是合理的。由于筆者搜集臨床數(shù)據(jù)的能力有限，基本藥物制度實施以后各地的藥品價格又有較大變動，很多數(shù)據(jù)是來源于前人研究成果的二手數(shù)據(jù)，故缺少時效性。但有關(guān)部門可以根據(jù)最新的臨床數(shù)據(jù)，作進一步的評價。作為基本藥物評價指標的初探，可以為今后實施基本藥物目錄再評價提供一些參考，為原則上3年一次的基本藥物目錄更新提供一些思路。

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[2] P CHONGTRAKUL, N SUMPRADIT. ISafE and the evidencebased approach for essential medicines selection in Thailand[J].ESSENTIAL DRUGS MONITOR, 2005,34:18-19

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