胡艷文 （天津濱海新區(qū)塘沽婦幼保健院 天津300450）

糖化血紅蛋白在糖尿病診斷中的作用

胡艷文 （天津濱海新區(qū)塘沽婦幼保健院 天津300450）

糖尿病是一種以代謝異常為主要特征的疾病，顯著特點是高血糖，并與眼睛、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)等比較特異的慢性并發(fā)癥發(fā)生的危險增高相關(guān)。HbAlc能夠反映DM患者2～3月來血糖控制的平均水平，HbAlc的測定穩(wěn)定，變異性小，且與DM慢性并發(fā)癥之間存在密切的相關(guān)關(guān)系。

糖尿病 空腹血糖 葡萄糖耐量試驗 糖化血紅蛋白

糖尿病是一種以代謝異常為特征的疾病，顯著特點是高血糖，并與眼睛、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)等比較特異的慢性并發(fā)癥發(fā)生的危險增高相關(guān)。2009年6月在美國新奧爾良舉行的第69屆美國糖尿病學(xué)會（ADA）大會上，由ADA、國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）和歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）組建的國際專家委員會建議，將糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測作為新的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而取代現(xiàn)有的空腹血糖（FPG）和口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）的診斷方式。[1]

1 糖化血紅蛋白概述

蛋白質(zhì)的非酶促糖化反應(yīng)參與機(jī)體的許多生理及病理過程。[2]糖化血紅蛋白是葡萄糖與體內(nèi)蛋白質(zhì)的氨基發(fā)生共價結(jié)合的過程，該反應(yīng)過程不需要酶的參與，屬于不可逆的共價結(jié)合反應(yīng)；反應(yīng)速度主要與體內(nèi)血漿葡萄糖濃度及葡萄糖與蛋白質(zhì)接觸的時間而定，且實驗結(jié)果表明該過程遵守化學(xué)熱動力學(xué)一般規(guī)律。[3]DM或高糖狀態(tài)可加速該反應(yīng)過程，其他因素也可影響該非酶促糖化反應(yīng)進(jìn)程。正常血紅蛋白A糖化后生成糖化血紅蛋白 A（HbA1），HbA1包括 HbAla、HbAlc。其中 HbAlc 是葡萄糖與血紅蛋白發(fā)生反應(yīng)形成的主要產(chǎn)物，它可反映測定前6～10周內(nèi)的平均血糖水平，而且HbAlc不僅反映了空腹血糖水平，還反映了餐后血糖的情況，其濃度越高表示血糖與血紅蛋白結(jié)合越多，糖尿病病情也越嚴(yán)重。許多基礎(chǔ)和臨床研究均顯示，HbAlc與DM患者的血糖控制及其慢性并發(fā)癥之間存在密切關(guān)系。它可反映機(jī)體內(nèi)長期的血糖控制的平均水平，且較為穩(wěn)定。[4-5]

2 傳統(tǒng)的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)

傳統(tǒng)的診斷糖尿病的方法是基于血糖水平分布的血糖檢測。早期的對糖尿病定義標(biāo)準(zhǔn)化的嘗試依賴于OGTT，但對其表現(xiàn)和所得結(jié)果的解釋不盡一致。盡管不斷出現(xiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥與升高的FPG和0GTT血糖值相關(guān)的證據(jù)，NDDG仍然依據(jù)血糖分布而非血糖水平和并發(fā)癥的關(guān)系來診斷糖尿病。被選取的用于診斷糖尿病的血糖值是基于他們和明顯代謝失調(diào)或糖尿病癥狀的相關(guān)性。當(dāng)選擇的這一血糖閾值時，NDDG指出“在糖尿病患者和非糖尿病患者之間沒有明確的空腹血糖或他們對口服葡萄糖負(fù)荷反應(yīng)的界線”。糖耐量減低（IGT）的確定是根據(jù)該狀態(tài)和葡萄糖耐量正常的人群相比進(jìn)展為糖尿病的危險相對較高，但是出現(xiàn)糖尿病癥狀的頻率較小，很可能恢復(fù)到糖耐量正常或保持IGT狀態(tài)，極少出現(xiàn)明顯的“具有臨床意義的”微血管病變。將FPG≥7.0 mmol/L作為DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性較低。[6-8]

3 基于血糖水平和長期并發(fā)癥關(guān)系的糖尿病診斷

1997年，糖尿病診斷與分類專家委員會重新審視了糖尿病診斷的基礎(chǔ)。首先，他們再次把注意力轉(zhuǎn)向了將血糖水平和慢性并發(fā)癥的出現(xiàn)之間的關(guān)系作為診斷糖尿病的基礎(chǔ)上面；其次，他們通過總結(jié)數(shù)據(jù)，否定了之前被廣泛認(rèn)可的假說，即2hPG是診斷糖尿病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。專家委員會研究了3項有代表性的橫斷面流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)，即分別在埃及人（n=1 018）、Pima印第安人（n=960）和美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（NHANES）人群（n=2 821）中的研究。這些研究均對受試者眼底照相或檢眼鏡直接檢查法進(jìn)行了糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的評估，并同時測定了FPG、2hPG及HbAlc檢測以評估血糖水平。這些研究結(jié)果表明，在某個血糖水平以下DR的患病率很低，而高于此水平時DR的患病率呈線性顯著增加。即使在較低的FPG切點，F(xiàn)PG和OGTT（2hPG）仍然不是非常一致。用一種方法診斷出的糖尿病用另外一種方法未必能夠被診斷為糖尿病。

4 HbAlc診斷糖尿病的優(yōu)勢

血糖檢測本身的準(zhǔn)確性和精確度要比大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)識到的還要差。最近的一項關(guān)于各種血糖實驗室檢測的儀器和方法的研究顯示，41%的儀器檢測結(jié)果和參考方法存在顯著的偏倚，從而可能導(dǎo)致對超過12%的患者作出錯誤的糖耐量分類。另外，由于標(biāo)本處理不當(dāng)和室溫下葡萄糖在采血管中的不穩(wěn)定性，還會有一些潛在的分析前的誤差。即使在標(biāo)本中加入氟化鈉以阻止體外糖酵解，對于非糖尿病患者來說，如果檢測前在室溫下僅存放1～4 h，其葡萄糖濃度也會下降3～10 mg/dl。既然HbAlc與血糖水平呈線性相關(guān)，目前HbAlc可否代替血糖?兩者的利弊各是什么?紀(jì)立農(nóng)[9]詳細(xì)解讀了2011年ADA專家委員會推薦內(nèi)容。糖尿病是一種慢性高血糖狀態(tài)，急性血糖指標(biāo)易受多因素干預(yù)，包括血糖生理性日內(nèi)和日間波動、血糖檢測方法間的差異、標(biāo)本處理偏差、受試者準(zhǔn)備不當(dāng)?shù)榷伎蓪?dǎo)致檢測結(jié)果偏差，造成糖尿病診斷的假陰性或假陽性結(jié)果。與點血糖這種急性指標(biāo)相比，HbAlc可以反映慢性血糖水平的穩(wěn)定指標(biāo)，更符合糖尿病定義，而且可以更好地反映長期血糖水平和慢性并發(fā)癥風(fēng)險，且其在妊娠糖尿病診斷中的作用已得到學(xué)者們的認(rèn)可。[10-14]與FPG和2hPG相比，HbA1c用于診斷糖尿病有如下優(yōu)點：檢測方法已標(biāo)準(zhǔn)化，比血糖檢測穩(wěn)定性好，精確度高，實驗室變異系數(shù)小；個體內(nèi)變異率小，日間差僅＜2%（FGP日間差為12%～15%）；[15]不受急性（如應(yīng)激、疾病相關(guān)）血糖波動的影響；[16]無需空腹或特定時間取血，檢測更便捷；血中濃度在取血后保持相對穩(wěn)定（靜脈血糖濃度隨血樣留置時間延長而逐漸下降）；HbAlc與糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)性至少與血糖和糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)性一致。

5 HbAlc診斷糖尿病的局限性

盡管美國國家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計劃（NGSP）已成功地使美國大部分實驗室的HbAlc檢測標(biāo)準(zhǔn)化，但HbAlc用于診斷仍存在缺點。仍然有一些地區(qū)由于不能承受檢測費用而導(dǎo)致其不能用于日常檢查。在這樣的情況下，臨床醫(yī)生應(yīng)繼續(xù)用之前推薦的基于血糖檢測的方法來診斷糖尿病。在做出將HbAlc作為診斷糖尿病的方法時應(yīng)該充分考慮到當(dāng)?shù)厥褂玫倪@一檢測方法的表現(xiàn)，以及當(dāng)?shù)乜赡芨蓴_HbAlc檢測的其他疾病的患病率。盡管以上討論支持將HbAlc檢測用于非妊娠期人群糖尿病的診斷，但有些患者可能需要用某種特異的HbAlc檢測方法或是不適合HbAlc檢測。[17-18]

6 HbAlc用于診斷糖尿病的最佳切點

有研究顯示，[15]HbAlc水平“在6.6%～7.0%范圍內(nèi)與微血管病變的相關(guān)性最強”。HbAlc＜6.5%時，“任何程度”的DR發(fā)生率低，這反映了危險的連續(xù)性。但HbAlc≥6.5時，中度DR患病率的顯著增高，證實存在著導(dǎo)致糖尿病最特異的DR的血糖閾值。不同人群的大量研究已經(jīng)建立了HbAlc水平和中度DR患病率增加的相關(guān)性，胡耀敏[19]等的研究認(rèn)為以FPG≥6.1 mmol/L或HbAlc≥6.1%來篩查DM患者，其敏感性最高，達(dá)到96.5%，同時也具有較好的特異性。這一研究結(jié)果與2008年發(fā)表在Diabetic Medicine上的一篇文章的結(jié)果非常相似。[20]這個切點不應(yīng)當(dāng)被理解為正常血糖和糖尿病之間絕對的分界線。但是以HbAlc作為指標(biāo)可以十分敏感且特異地識別出那些有發(fā)生DR的危險并因此應(yīng)該被診斷為糖尿病的人群。HbAlc水平至少和目前的FPG、2hPG值對糖尿病有同樣的預(yù)測價值。如同血糖檢測一樣，研究者們發(fā)現(xiàn)基于HbAlc水平的糖尿病風(fēng)險也是一個連續(xù)的過程。因此，盡管似乎存在一個近似的血糖閾值，并在此以上，DR的風(fēng)險逐漸增加，但卻沒有一個明確標(biāo)志著糖尿病發(fā)生風(fēng)險的特定血糖水平。因為在一個寬泛的亞糖尿病HbAlc水平范圍內(nèi)，糖尿病發(fā)生的危險性是連續(xù)性，所以如果按照HbAlc的水平將人群分為類似于IFG和IGT狀態(tài)也同樣是有問題的。但是，隨著HbAlc接近糖尿病的診斷水平，進(jìn)展為糖尿病的危險變得越來越大。

綜上，較單次或間斷性的血糖而言，反映慢性血糖水平的可靠的指標(biāo)HbAlc和并發(fā)癥風(fēng)險的關(guān)系更密切，因此可作為糖尿病更好的生化標(biāo)志，并應(yīng)當(dāng)被考慮作為診斷糖尿病的工具。

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2011-09-06