周秀梅 陳璇

吉林省吉林市人民醫(yī)院藥學部

中藥苦參防治心肌纖維化的藥理學機制

周秀梅 陳璇

吉林省吉林市人民醫(yī)院藥學部

苦參；心肌纖維化；藥理學機制

中藥苦參為豆科多年生落葉亞灌木植物苦參(Sophora flavescens Ait.)的干燥根，又名苦甘草、苦參草、苦顯根、西顯根、苦平子、野槐根、山槐根、干人參、苦骨等，是歷史悠久的傳統(tǒng)中藥?？鄥⑿钥唷⒑?，具清熱燥濕、殺蟲、利尿等功效，用于熱痢、便血、黃疸尿閉、赤白帶下、陰腫陰癢、濕疹、濕瘡、皮膚瘙癢、疥癬麻風，外治滴蟲性陰道炎。臨床研究證實，苦參傳統(tǒng)藥理以抑菌、抗心律失常為主。藥理研究發(fā)現(xiàn)其有抗病毒、抗腫瘤、抗肝損傷、抗肝纖維化、中樞抑制、對心功能影響作用。

心肌纖維化是心血管系統(tǒng)疾病常見的病理過程，諸如缺血性心臟病、高血壓、慢性心肌炎、擴張型心肌病、肥厚型心肌病等均可導致心肌纖維化的發(fā)生。在心肌纖維化的發(fā)展過程中會伴隨心肌間質網(wǎng)絡的重構，纖維化與心室重構的并存將使心臟的舒張功能、收縮功能嚴重受損，對心臟產(chǎn)生顯著的負面影響，最終導致難治性充血性心力衰竭。

在抗纖維化的過程中，治療原發(fā)病不能替代抗纖維化治療，因為臨床觀察發(fā)現(xiàn)許多病例即使在祛除病因后，心肌纖維化的過程仍在延續(xù)。因而尋找有效的抗纖維化甚至能夠預防纖維化的藥物就顯得極為重要。選擇一種治療效果好、價格低廉的抗纖維化藥物是心臟病治療工作中的關鍵?，F(xiàn)將苦參抗纖維化的藥理作用機制及對心肌細胞保護機制分析總結如下。

1 苦參在傳統(tǒng)中醫(yī)中藥治療的應用和現(xiàn)代科學分析的結論

中藥苦參在傳統(tǒng)中醫(yī)中藥藥理應用中，屬清熱解毒藥物類別，歸心、肝、腎、大腸、腸經(jīng)、膀胱、心經(jīng)、膀胱經(jīng)。作為清熱類藥物，主要用于熱毒引起對心肌細胞的損害性疾病治療，如各種原因引起的心律失常。

現(xiàn)代中藥藥理學研究，隨時代發(fā)展，高科技高精密分析和提純設備的應用，對中藥苦參所含有效藥理成分的分析研究業(yè)已達到分子、亞分子水平?？鄥⑺行С煞謱π募〖毎饔脵C制也達到分子水平?？鄥⒅饕乃幚沓煞质巧飰A及黃酮類?？鄥⑸飰A、黃酮對心臟、心肌細胞有多種影響途徑，能有效地防治纖維化的發(fā)生。

心肌纖維化是在病理應激的作用下心臟功能從代償期向失代償期演變的一個階段?？杀憩F(xiàn)為心肌成纖維細胞（cardiac fibroblast,CFb）增殖、心肌細胞肥大，繼而出現(xiàn)心腔擴張與心臟重量增加，是多種心肌損傷的共同結局。心肌纖維化的發(fā)生使心室壁僵硬、順應性降低，心臟舒張、收縮受限；氧彌散至心肌細胞的距離加大；過多的間質使心肌細胞分離，心肌細胞間的電耦聯(lián)作用減弱，以上改變最終均會導致心功能衰竭、心律失常、心臟性猝死的發(fā)生。目前，我國每年成年人心力衰竭的患病率為0.9%（約400萬心衰患者），在此基礎上，心肌纖維化的發(fā)生是導致心力衰竭病因去除后慢性心力衰竭仍然不斷進展的機制之一，同時也增加了致命性心律失常的危險性。有效的抑制心肌纖維化可以預防猝死的發(fā)生。

2 苦參的藥理作用機制

苦參黃酮對心肌缺血再灌注損傷的保護作用時，發(fā)現(xiàn)外源性給予苦參黃酮能夠減少CFb增殖，降低Ⅰ型、Ⅲ型膠原的合成，抑制心肌纖維化的發(fā)生。另有研究表明苦參中異戊二烯型類黃酮對磷脂酶Crl具有較強的抑制作用，磷脂酶C(PLC)能將細胞膜上的二磷酰磷脂酰肌醇(PIP2)水解成二酰甘油及三磷酰肌醇，在細胞間信號轉導及細胞增殖方面發(fā)揮重要作用。

苦參生物堿有擴張血管和對急性心肌缺血的保護作用。對麻醉家兔可引起明顯的降壓作用，一般降壓20 mmHg左右，持續(xù)2～3 min恢復正常；對離體兔耳血管能立即引起擴張，并且持續(xù)10 min左右；對急性失血性心臟能延長其停搏時間，延長時間為7 min左右；對垂體后葉素所致急性心肌缺血有明顯的保護作用。氧化苦參堿可增加兔心房收縮力，且有良好的量-效關系，9 μg不影響心肌興奮性，但縮短功能不應期；降低腎上腺素誘發(fā)左心房自律性的閾濃度；減慢右心房自動節(jié)律，并降低CaCl2對右心房的正性頻率作用。氧化苦參堿可拮抗異丙腎上腺素的正性頻率作用。而氧化苦參堿在培養(yǎng)心肌細胞較低（高）濃度可使以α（β）受體介導產(chǎn)生負（正）性頻率作用。苦參堿可減慢豚鼠右房自動頻率，增加右房收縮力和降低左房最大驅動頻率（MDF），并呈劑量依賴關系；其負性頻率，正性肌力和負性MDF作用均呈直線相關?？鄥A可抑制烏頭堿誘發(fā)大鼠左房自律性作用或延長烏頭堿誘發(fā)自動節(jié)律的潛伏期和減慢其初始頻率；也可提高哇巴因誘發(fā)豚鼠右房心律失常和腎上腺素注射液誘發(fā)豚鼠左房自律性的閾濃度，并對哇巴因的正性肌力作用有增強效應?？鄥A能被Ca2+通道阻滯劑維拉帕米（1 μmol／L）顯著抑制，且抑制平滑肌大于心肌，提示苦參堿的正肌力作用可能與激活Ca2+通道有關?？鄥A可提高大鼠血漿中cAMP含量和降低cGMP水平，對心肌組織cAMP和cGMP含量無顯著影響?；倍▔A可提高大鼠血漿中cAMP水平和心肌組織中cAMP含量。氧化苦參堿對絲裂霉素C所致體外培養(yǎng)心肌細胞損傷乳酸脫氫酶含量升高有顯著的抑制作用，并能減輕由缺糖缺氧造成的心肌細胞損傷，但對氯丙嗪所致的心肌細胞損傷無保護作用。肌肉注射氧化苦參堿具有明顯延長小鼠異體游離移植心肌存活期的作用，并隨劑量加大其作用增強?？鄥⒖傸S酮能減慢培養(yǎng)乳鼠心肌細胞團自發(fā)搏動的頻率，并能對抗心肌細胞團自發(fā)性及哇巴因誘發(fā)的搏動節(jié)律失常?？鄥⒖傸S酮對小鼠吸入氯仿所致心室纖顫有明顯的對抗作用。給家兔靜脈注射苦參總黃酮能明顯對抗氯仿-腎上腺素引起的心律失常。完全對抗率分別為40%和70%。靜脈注射苦參總黃酮對靜脈注射烏頭堿所致大鼠心律失常有明顯的治療作用。第一次治療有效率達63%，第二次治療的有效率為84%。大鼠靜脈注射苦參堿能顯著對抗烏頭堿、氯化鋇和結扎冠脈所致的心律失常給麻醉大鼠靜脈注射苦參總黃酮呈現(xiàn)明顯地負性自律性作用，負性頻率作用和負性傳導作用。這些作用隨劑量的增加而增強。

中藥苦參及苦參制劑藥源十分寬廣，價格低廉，服用方便，無任何毒副作用，即便是家庭經(jīng)濟條件較差患者，也能長期服用或在冬季心臟病高發(fā)期間服用，起到很理想的預防和治療效果。

10.3969/j.issn.1001-8972.2011.21.043