李非 魏晶 馬艷彬 李竹

1 遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評(píng)中心 (沈陽(yáng) 110003)2 沈陽(yáng)藥科大學(xué) (沈陽(yáng) 110016)

美國(guó)FDA醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽指導(dǎo)原則介紹

李非1,2魏晶1馬艷彬1李竹1

1 遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評(píng)中心 (沈陽(yáng) 110003)2 沈陽(yáng)藥科大學(xué) (沈陽(yáng) 110016)

目的：為我國(guó)完善和發(fā)展醫(yī)療器械標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)的管理提供借鑒。方法：采用內(nèi)容翻譯和分析方法，主要資料是美國(guó)食品藥品管理局網(wǎng)站發(fā)布的《醫(yī)療器械標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)原則》。結(jié)果：分章介紹了美國(guó)醫(yī)療器械標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)的指導(dǎo)原則，包括定義、安全有效性考慮、預(yù)期用途、禁忌癥、警告說(shuō)明、注意事項(xiàng)、特殊適用群體、不良事件、處方器械等12項(xiàng)內(nèi)容。結(jié)論：我國(guó)應(yīng)從FDA管理經(jīng)驗(yàn)中得到啟示，分類(lèi)管理處方器械和非處方器械，建立相關(guān)指導(dǎo)原則，以確保醫(yī)療器械安全、有效地使用。

醫(yī)療器械 標(biāo)簽 說(shuō)明書(shū) 美國(guó)食品藥品管理局 指導(dǎo)原則

醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)(以下統(tǒng)稱(chēng)醫(yī)療器械標(biāo)簽)是反映醫(yī)療器械安全有效和主要技術(shù)特征等基本信息的載體，用以指導(dǎo)醫(yī)療器械的正確安裝、調(diào)試和使用，直接關(guān)系到使用醫(yī)療器械的安全有效。醫(yī)療器械使用錯(cuò)誤與醫(yī)療器械標(biāo)簽有直接關(guān)系，尤其是使用說(shuō)明和注意事項(xiàng)。而有調(diào)查表明大約40%的醫(yī)療器械不良事件報(bào)告是由于醫(yī)療器械使用錯(cuò)誤[1]，因此可見(jiàn)醫(yī)療器械標(biāo)簽的重要性。

美國(guó)食品與藥品管理局(以下簡(jiǎn)稱(chēng)FDA)早在1938年聯(lián)邦藥品法律中規(guī)定了藥品及醫(yī)療器械標(biāo)簽的要求，并在法律法規(guī)的基礎(chǔ)上發(fā)布了針對(duì)管理機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)原則文件《醫(yī)療器械標(biāo)簽指導(dǎo)原則》(Device Labeling Guidance)，以指導(dǎo)FDA的工作人員評(píng)估醫(yī)療器械上市的安全有效性。本文介紹和分析美國(guó)醫(yī)療器械標(biāo)簽的指導(dǎo)原則，以期為我國(guó)醫(yī)療器械標(biāo)簽的監(jiān)管和技術(shù)審評(píng)提供借鑒。

1 背景

1.1 美國(guó)法律文件類(lèi)別

美國(guó)與醫(yī)療器械有關(guān)的法律文件大致分為3類(lèi)：國(guó)會(huì)批準(zhǔn)的法律(Acts)；聯(lián)邦政府各行政部門(mén)頒發(fā)的聯(lián)邦法規(guī)(Federal regulations)；FDA制定的指導(dǎo)原則(Guidances)。其中，法律和聯(lián)邦法規(guī)是企業(yè)必須遵守的法律要求，具有法律強(qiáng)制性；而針對(duì)企業(yè)的指導(dǎo)原則通常屬于建議和指導(dǎo)性質(zhì)，供FDA內(nèi)部工作人員或企業(yè)參考使用[2]。

醫(yī)療器械標(biāo)簽的相關(guān)指導(dǎo)原則由FDA下屬的器械和輻射健康中心(CDRH)負(fù)責(zé)起草，分別是1989發(fā)布的《醫(yī)療器械標(biāo)簽管理規(guī)范》(Labeling regulatory requirements for medical device)和1991年發(fā)布的《醫(yī)療器械標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)原則》(Device Labeling Guidance)。

1.2 指導(dǎo)原則概況

《醫(yī)療器械標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)原則》是FDA在1991年啟動(dòng)的“醫(yī)療器械指導(dǎo)原則里程碑計(jì)劃”中的一個(gè)，代號(hào)#G91-1。該指導(dǎo)原則的首要目的是為CDRH的醫(yī)療器械審評(píng)專(zhuān)家提供一個(gè)正規(guī)文件，用于醫(yī)療器械產(chǎn)品申報(bào)材料的審查，尤其是產(chǎn)品上市前審查。此文件的內(nèi)容圍繞如何確保醫(yī)療器械標(biāo)簽信息的充分性和符合性，因此也適用于企業(yè)準(zhǔn)備注冊(cè)申報(bào)資料[3]。

2 《醫(yī)療器械標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)原則》介紹

2.1 定義

2.1.1 醫(yī)療器械標(biāo)簽(Label、Labeling)。醫(yī)療器械標(biāo)簽分為兩種，一種稱(chēng)為“Label”，是指直接接觸醫(yī)療器械產(chǎn)品本體上的書(shū)寫(xiě)物、印刷物、繪制物；另一種稱(chēng)為“Labeling”，包括所有的Label、說(shuō)明書(shū)和其他附加于醫(yī)療器械產(chǎn)品的書(shū)寫(xiě)物、印刷物、繪制物。Labeling的定義要涵蓋Label。醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)在美國(guó)法規(guī)中沒(méi)有正式的定義，它屬于標(biāo)簽的一部分。我國(guó)規(guī)定的說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)都屬于Labeling的范疇，但美國(guó)法規(guī)的管理對(duì)象Labeling的范圍更大，還包含所有的廣告及宣傳物等。

2.1.2 預(yù)期用途。預(yù)期用途是指對(duì)醫(yī)療器械標(biāo)簽負(fù)法律責(zé)任人的客觀意圖。預(yù)期用途的范圍是出現(xiàn)在法律責(zé)任人或其代表的標(biāo)志、說(shuō)明書(shū)、廣告、口頭和書(shū)面說(shuō)明中。醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)、包裝企業(yè)、經(jīng)銷(xiāo)商或經(jīng)營(yíng)者必須提供與該器械的預(yù)期用途相適應(yīng)的充分標(biāo)志說(shuō)明[4]。

2.1.3 充分的指示說(shuō)明。標(biāo)志中的“指示說(shuō)明”應(yīng)能保證普通使用者或外行(layman)能夠安全地使用器械，并能達(dá)到該器械的預(yù)期用途。這包括：

? 預(yù)期用途和適用環(huán)境；

? 不同年齡和身體情況患者的適用情況；

? 使用頻率和持續(xù)時(shí)間；

? 提示注意、警示禁忌以及不良事件；

? 器械維護(hù)周期及其他應(yīng)考慮因素；

? 應(yīng)用方式或方法；

? 使用前所必要的準(zhǔn)備。

2.2 安全有效性考慮

評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的安全有效，以下因素為審查醫(yī)療器械標(biāo)簽時(shí)需要考慮的因素：產(chǎn)品的預(yù)期作用對(duì)象和使用者，產(chǎn)品的使用條件，包括規(guī)定的、推薦的及建議的；使用器械可能帶來(lái)的受益與風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡；器械的可靠性及其他相關(guān)因素。

2.3 預(yù)期用途

預(yù)期用途的表述應(yīng)有充分有效的科學(xué)證據(jù)表明該器械對(duì)目標(biāo)人群的大多數(shù)有顯著的臨床效果，同時(shí)不產(chǎn)生不合理的疾病或危害。預(yù)期用途一般表述為：

(1) 已知疾病或其臨床重要表現(xiàn)的治療、緩解和預(yù)防；

(2) 疾病癥狀的緩解或減輕；

(3) 治療方法或診斷的輔助。

若此器械預(yù)期用于某種疾病、癥狀或并發(fā)癥的亞群體，其標(biāo)簽應(yīng)該：

(1) 說(shuō)明已有的證據(jù)，表明該器械有效性上的限制；

(2) 明確患者入選或監(jiān)測(cè)所需的具體檢驗(yàn)；

(3) 提供信息說(shuō)明使用器械可預(yù)期的改善方面、程度和周期；

同時(shí)，若存在以下可能性時(shí)，該器械標(biāo)簽應(yīng)該滿(mǎn)足相關(guān)要求：

(1)從安全角度考慮，若該器械在特定條件下應(yīng)限制使用，如與其他器械、手術(shù)過(guò)程或藥品之間存在干擾，這一信息需要說(shuō)明。

(2)器械長(zhǎng)期使用需要滿(mǎn)足特定條件，其標(biāo)簽應(yīng)注明長(zhǎng)期使用條件和短期使用條件是不同的，并分別注明具體條件。

(3)常識(shí)或通常認(rèn)為該器械對(duì)某種用途可能有效，但相應(yīng)的證據(jù)表明其不具備此有效性時(shí)，其標(biāo)簽上需要說(shuō)明“該器械用于某種用途缺乏證據(jù)”。

2.4 禁忌癥

禁忌癥部分用于描述器械不應(yīng)當(dāng)使用的情況，判定的原則是使用該器械的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于任何可能受益。常見(jiàn)禁忌癥包括：永久植入器械具有過(guò)敏反應(yīng)；由于年齡、性別、伴隨療法或疾病狀態(tài)而引起的顯著風(fēng)險(xiǎn)；持續(xù)使用面臨的不可接受的危險(xiǎn)或不良事件。

禁忌癥列出的應(yīng)是已知風(fēng)險(xiǎn)，而不是理論可能性。例如，某永久植入器械未經(jīng)過(guò)檢測(cè)證明其致敏性，就不能作為禁忌癥。

禁忌癥在說(shuō)明書(shū)中應(yīng)緊隨預(yù)期用途，若無(wú)應(yīng)寫(xiě)明“無(wú)已知禁忌癥”。

2.5 警告說(shuō)明

警告部分一般描述嚴(yán)重不良事件和潛在的安全危險(xiǎn)，及由此帶來(lái)的使用限制，以及發(fā)生危險(xiǎn)時(shí)應(yīng)采取的措施。對(duì)于有合理證據(jù)表明嚴(yán)重不良事件與器械使用之間存在必然聯(lián)系的情況，都應(yīng)該給出警告說(shuō)明。

對(duì)于常識(shí)或通常認(rèn)為該器械對(duì)某種用途可能有效的情況，若缺乏相應(yīng)的證據(jù)以支持其有效性，并且使用該器械與某嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)時(shí)，也應(yīng)該提出警告。

2.6 注意事項(xiàng)

注意事項(xiàng)部分應(yīng)包括對(duì)使用者或患者的具體保護(hù)措施等信息，以確保使用器械的安全有效。例如：

(1)X射線(xiàn)機(jī)使用過(guò)程中對(duì)射線(xiàn)輻射的防護(hù)，包括防護(hù)服等；

(2)使用器械治療過(guò)程中需要進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、監(jiān)測(cè)和評(píng)估手段，有助于判斷療效或鑒別不良事件。并且應(yīng)該明確這類(lèi)檢測(cè)的頻次，以及檢測(cè)時(shí)間在使用前或使用后。

此部分也可以寫(xiě)不適宜放在說(shuō)明書(shū)其他部分的信息。

2.7 特殊患者群體

通常，對(duì)醫(yī)療器械的使用需要進(jìn)行必要的限制。這可能有多種原因，如缺乏長(zhǎng)期的安全有效數(shù)據(jù)、缺乏對(duì)特殊患者群體的安全有效數(shù)據(jù)(如孕婦)、生長(zhǎng)過(guò)程在持續(xù)(如兒童)，或其他解剖及生理限制。

如果缺乏科學(xué)證據(jù)以支持該器械對(duì)特殊患者群體的安全有效性，在說(shuō)明書(shū)的預(yù)期用途中就應(yīng)識(shí)別適用人群，并在注意事項(xiàng)中注明“尚未確定該器械用于孕婦(幾歲以下兒童)的安全有效性”。

如果器械用于某特殊患者群體存在關(guān)聯(lián)性的危險(xiǎn)，這個(gè)信息也應(yīng)該注明在說(shuō)明書(shū)的“禁忌癥”、“警告說(shuō)明”或“注意事項(xiàng)”中，取決于這個(gè)危險(xiǎn)的嚴(yán)重程度。

2.8 不良事件

醫(yī)療器械的不良事件是一種非預(yù)期的效果，邏輯上與該器械的使用相關(guān)，但其發(fā)生是不可預(yù)見(jiàn)的。

說(shuō)明書(shū)的此部分應(yīng)包括所有與器械使用相關(guān)的不良事件，包括在“禁忌癥”、“警告說(shuō)明”或“注意事項(xiàng)”中已經(jīng)列出的。同時(shí)，在每一種不良事件后，應(yīng)給出對(duì)應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明及采取措施在說(shuō)明書(shū)中的位置。

不良事件的列表應(yīng)該采用降序，取決于該不良事件臨床表現(xiàn)的重要程度和發(fā)生頻率。并且說(shuō)明書(shū)中應(yīng)提供相應(yīng)的臨床研究數(shù)據(jù)，以使器械使用者掌握其不良事件發(fā)生程度和頻率，從而決定采取該器械或其替代治療方案。

2.9 處方器械

按照FDA規(guī)章21 CFR 801.109的定義，處方器械是指由于其潛在危害、或使用方式、或必要的并行監(jiān)測(cè)，只有在執(zhí)業(yè)醫(yī)生的控制下使用才能保證其安全性的器械。

處方器械的標(biāo)簽上必須有以下信息，否則被認(rèn)為是非法標(biāo)簽：

(1)注意：聯(lián)邦法律禁止該器械銷(xiāo)售給非醫(yī)療機(jī)構(gòu)或非執(zhí)業(yè)醫(yī)生；

(2)器械合理應(yīng)用方法；

(3)提供信息包括使用說(shuō)明、維護(hù)管理頻率和持續(xù)時(shí)間、相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、禁忌癥、不良事件、確保執(zhí)業(yè)醫(yī)生安全使用的注意事項(xiàng)；

(4)說(shuō)明書(shū)最后批準(zhǔn)發(fā)布時(shí)間。

2.10 患者信息標(biāo)簽

患者信息標(biāo)簽提供給指定患者、其家庭成員或患者使用家庭器械的監(jiān)督人，以確?；颊擢?dú)立使用器械的安全性。如保健提供者會(huì)監(jiān)督呼吸暫停監(jiān)護(hù)儀或嬰兒用霧化器，這類(lèi)器械都要有患者信息標(biāo)簽。下列因素可用于評(píng)價(jià)患者信息標(biāo)簽是否合適：

(1)患者是否了解該器械的替代治療方案；

(2)使用該器械是否伴有顯著風(fēng)險(xiǎn)或不適；

(3)是否需要嚴(yán)格遵守為病人制定的治療方案的具體要求；

(4)公眾和專(zhuān)家對(duì)該器械的使用是否存在顯著分歧。

患者信息標(biāo)簽提供的信息，包括使用說(shuō)明、相關(guān)禁忌癥、警告、注意事項(xiàng)和不良事件應(yīng)使用普通人(外行)都知道和能理解的術(shù)語(yǔ)。技術(shù)術(shù)語(yǔ)應(yīng)盡量少用，必須使用時(shí)應(yīng)給出定義或解釋。

2.11 免責(zé)聲明

醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)應(yīng)避免以法律文書(shū)形式給出免責(zé)聲明，相反，說(shuō)明書(shū)和宣傳材料應(yīng)該包括客觀、準(zhǔn)確的臨床數(shù)據(jù)或經(jīng)驗(yàn)，使器械的使用者和患者都清楚認(rèn)識(shí)到不能期望器械在任何情況下使用都是完全安全有效的。

即使醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)中包含免責(zé)聲明，對(duì)于由器械本身設(shè)計(jì)缺陷、失效或功能故障造成的直接或間接傷害，也不能限制FDA依據(jù)《食品藥品化妝品法》518條進(jìn)行公示、修理、替換、退款、召回等措施。在以下情況，F(xiàn)DA可依據(jù)《食品藥品化妝品法》518條進(jìn)行處理：

(1)器械存在不合理風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)造成公眾健康的嚴(yán)重傷害；

(2)有合理證據(jù)相信器械設(shè)計(jì)不當(dāng)或生產(chǎn)中未應(yīng)用最優(yōu)工藝流程；

(3)有合理證據(jù)相信此不合理的風(fēng)險(xiǎn)不是由使用者操作不當(dāng)造成的。

2.12 錯(cuò)誤標(biāo)簽

FDA的法律和法規(guī)都對(duì)錯(cuò)誤標(biāo)簽進(jìn)行了規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)和CDRH審評(píng)人員都應(yīng)該牢記相關(guān)規(guī)定。按照《食品藥品化妝品法》502條的規(guī)定，以下情況視為錯(cuò)誤標(biāo)簽：

(1)標(biāo)簽上有錯(cuò)誤信息或誤導(dǎo)性用語(yǔ)。

(2)標(biāo)簽未標(biāo)明生產(chǎn)商、分銷(xiāo)商的名稱(chēng)和地址。

(3)標(biāo)簽未準(zhǔn)確說(shuō)明內(nèi)含組件的數(shù)量、重量。

(4)消費(fèi)包裝上未在顯著位置注明必需的用語(yǔ)和信息；其用語(yǔ)對(duì)普通人(外行)并非易讀、易辨認(rèn)或易于理解。

(5)標(biāo)簽未提供充分的使用說(shuō)明，如對(duì)不同病理情況警示不足；兒童限制使用；不安全的用法用量或持續(xù)時(shí)間；必要的防護(hù)措施等。

(6)對(duì)有使用限制的器械，其宣傳資料是錯(cuò)誤的或誤導(dǎo)性的。

(7)對(duì)有使用限制的器械，其宣傳資料未提供產(chǎn)品簡(jiǎn)要說(shuō)明，包括預(yù)期用途、警告說(shuō)明、注意事項(xiàng)、不良事件和禁忌癥等信息。

其他涉及錯(cuò)誤標(biāo)簽的聯(lián)邦法規(guī)還包括：

21 CFR 801.6錯(cuò)誤和誤導(dǎo)性表述，使人聯(lián)想到其他器械或藥品

21 CFR 807.39 誤導(dǎo)性表述，由“注冊(cè)號(hào)”引起該器械已通過(guò)政府批準(zhǔn)上市的印象

21 CFR 807.97誤導(dǎo)性表述，由“符合上市前聲明”引起該器械已通過(guò)政府批準(zhǔn)上市的印象。

3 美國(guó)醫(yī)療器械標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)原則對(duì)我國(guó)的啟示

3.1 處方器械與非處方器械標(biāo)簽宜分類(lèi)管理

由于處方器械的標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)一般是供醫(yī)師等專(zhuān)業(yè)人員參考，內(nèi)容專(zhuān)業(yè)性強(qiáng)，主要功能是向醫(yī)師提供全面、客觀、準(zhǔn)確的信息。非處方器械直接向消費(fèi)者銷(xiāo)售，要求該類(lèi)標(biāo)簽必須含有足夠的使用說(shuō)明，用語(yǔ)科學(xué)且通俗易懂，普通公眾易于理解。因此，美國(guó)對(duì)處方和非處方器械的標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)管理各有側(cè)重，有效降低了醫(yī)療器械的使用風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 應(yīng)建立醫(yī)療器械標(biāo)簽的指導(dǎo)原則

FDA在標(biāo)簽法規(guī)的基礎(chǔ)上發(fā)布了針對(duì)管理機(jī)構(gòu)和企業(yè)的指導(dǎo)原則文件，解釋法律法規(guī)條款，給予標(biāo)簽編寫(xiě)格式建議，切實(shí)幫助制藥商、銷(xiāo)售商等更好地理解法規(guī)的內(nèi)容和程序。我國(guó)已啟動(dòng)《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》的修訂工作，力求使醫(yī)療器械標(biāo)簽上的信息表達(dá)要求更加準(zhǔn)確和全面，但作為具有法律約束力的規(guī)章難以面面俱到，也不宜過(guò)于具體，因此建立醫(yī)療器械標(biāo)簽的指導(dǎo)原則是非常必要的。

[1]The Food and Drug Administration.Labeling regulatory requirements for medical device [EB/OL].[1997-02-27].http：//www.fda.gov.

[2]胡揚(yáng)，賴(lài)琪，蔣學(xué)華等.美國(guó)藥品標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)的法規(guī)管理[J].中國(guó)藥房，2008,19(7):490-492.

[3]The Food and Drug Administration.Device Labeling Guidance[EB／OL].http：//www.fda.gov.

[4]馬琳榕，甄輝. 美國(guó)FDA對(duì)醫(yī)療器械標(biāo)識(shí)的要求[J].中國(guó)醫(yī)療器械信息，2006，12(6):36-42.

Introduction to FDA Device Labeling Guidance in USA

LI Fei1,2WEI Jing1MA Yanbin1LI Zhu1
1 Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation Center (Shenyang 110003)2 Shenyang Pharmaceutical University (Shenyang 110016)

Objective: To provide references for the evolvement of medical devices labeling administration in China. Methods: By content translation and analysis, law documents relevant to device labeling were collected from FDA website, Of which, the“Device labeling guidance” was mainly studied. Results: FDA device labeling guidance are introduced in detail by twelve sub-chapters,including definition, safety and effectiveness considerations, intended uses, contraindications, warnings, precautions, special patient populations, adverse reactions, prescription devices, etc. Conclusions: China should draw experience from FDA, to administrate the prescription devices and the over-the-counter devices in classi fication, and make device labeling guidance, thus guarantee the safety and ef ficacy of device.

medical device,labeling,manual,FDA,guidance

1006-6586(2011)01-0036-04

：R197.39

：B

2010-06-17

李非，博士研究生(在讀)，高級(jí)工程師，遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評(píng)中心醫(yī)療器械部部長(zhǎng)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》制修訂項(xiàng)目(編號(hào) 食藥監(jiān)辦械[2010]90號(hào))