劉 偉

（鐵嶺衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，遼寧 鐵嶺 112008）

藥物是治療疾病的重要手段之一，但藥物也是主要致病因素之一，能給患者造成危害，甚至死亡。藥源性疾病古來(lái)有之，而且嚴(yán)重的藥物危害時(shí)有發(fā)生，如眾所周知的20世紀(jì)，60年代初發(fā)生的反應(yīng)停事件，西德6000例，英國(guó)5500例，日本1000例，我國(guó)臺(tái)灣69例，這樣出生嬰兒都是海豹胎，其中死亡5000例。20世紀(jì)70年代心得寧上市4年后發(fā)現(xiàn)引起嚴(yán)重的眼-黏膜-皮膚癥狀，有的甚至失眠，有的因腹膜纖維化，導(dǎo)致腸梗阻、腸壞死，引起世界極大震驚，以及前幾年關(guān)木通引起的急性腎功能衰竭，造成不少患者接受腎移植。所以，具有關(guān)部門統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年20萬(wàn)人死于藥源性疾病，抗生素成為罪魁禍?zhǔn)?。那么都是什么原因引起的藥源性疾病，主要是人們?duì)藥物的適應(yīng)證，不良反應(yīng)不是全面了解以及濫用藥物所引起的。因此，藥物適應(yīng)證、不良反應(yīng)、藥源性疾病是一個(gè)新的研究課題，怎樣合理用藥是防治藥源性疾病的重要環(huán)節(jié)，是保障人類合理用藥和提高療效的關(guān)鍵。但是有的患者不是在醫(yī)師指導(dǎo)下合理用藥，而是看廣告宣傳和憑自己用藥經(jīng)就經(jīng)驗(yàn)到藥房私自購(gòu)藥在家中濫用藥物[1]。據(jù)筆者在本地比較大的藥房做過(guò)調(diào)查所得，大約有80%左右的患者不是醫(yī)師指導(dǎo)下用藥的。特別是抗生素藥物嚴(yán)重的存在這樣的問(wèn)題，濫用藥物帶來(lái)的不良后果比較嚴(yán)重，抗生素類藥物品種較多，不同種類藥物適應(yīng)證不同，抗微生物作用不同，如果用藥不當(dāng)會(huì)帶來(lái)比較嚴(yán)重藥源性疾病?，F(xiàn)已證明，由于濫用抗生素，藥源性疾病發(fā)生近年來(lái)有所增加，如注射用青霉素過(guò)敏者，口服半合成青霉素就可以引起過(guò)敏，但是很多人不做皮試，一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，搶救不及時(shí)就可以引起死亡?？股貙?duì)所有系統(tǒng)都引起藥源性疾病，但每一類藥物又有所不同：青霉素類，頭孢類，氨基苷類，四環(huán)素。氯霉素、萬(wàn)古霉素、兩性霉素、克林霉素、頭孢類等引起假膜性腸炎；青霉素類、頭孢類、磺胺類、萬(wàn)古霉素、多黏菌素、氨基苷素又能引起腎毒性；氨基甙類、萬(wàn)古霉素又能引起耳毒性；氯霉素引起骨髓移植紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少，全身血細(xì)胞減少，嚴(yán)重者能引起不可逆性再生障礙性貧血；大環(huán)內(nèi)酯類引起胃腸道的反應(yīng)；四環(huán)素引起二重感染，影響胎兒、嬰兒骨發(fā)育不全和牙釉質(zhì)形成受損，有的奎諾酮類如曲伐沙星、格帕沙星有肝毒性、心臟毒性；抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼有肝毒性，異煙肼又有神經(jīng)毒性；兩性霉素B引起氮質(zhì)白癥、蛋白尿、低血鉀、貧血等[2]。

由于抗生素的殺菌或抑菌范圍較大，在抑制、殺滅有害的微生物的同時(shí)，也能影響有益菌群正常平衡，可能出現(xiàn)不敏感微生物附加感染，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)自機(jī)體免疫功能下降及其他慢性病的不良反應(yīng)。多數(shù)人認(rèn)為抗生素能治療一切炎癥，其實(shí)，抗生素僅適用于細(xì)菌如部分其他微生物引起的炎癥，而對(duì)病毒，真菌引起的感染無(wú)效甚至耽誤治療，每種抗生素都有特性，優(yōu)劣各不相同，要因患者而宜、個(gè)體化用藥，而老牌藥物比較穩(wěn)定，價(jià)格便宜，不良反應(yīng)明確，如紅霉素對(duì)軍團(tuán)菌和支原體比碳青霉稀和第三代頭孢較為理想等[3]。

抗生素的濫用除能產(chǎn)生藥源性疾病以外，近年來(lái)產(chǎn)生的耐藥菌株不斷增加，也影響臨床用藥，如鏈球菌對(duì)氨基苷類產(chǎn)生耐藥性。腸道的陰性桿菌對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥性，銅綠假單胞菌對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥性；鏈球菌、肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌對(duì)四環(huán)素產(chǎn)生耐藥性，流感桿菌、傷寒桿菌對(duì)氯霉素產(chǎn)生耐藥性，銅綠假單胞菌對(duì)奎諾酮類產(chǎn)生耐藥性等。

細(xì)菌對(duì)抗生素類藥物不敏感，細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生是細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)抗生素藥物不敏感的一種現(xiàn)象。產(chǎn)生耐藥性是細(xì)菌自身生存過(guò)程中的一種特殊表現(xiàn)形式，如不敏感的金黃色葡萄球產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，而對(duì)青霉素、頭孢類有耐藥性，使其不能被殺死，特別近幾年來(lái)全球關(guān)注的熱點(diǎn)有的細(xì)菌對(duì)多種藥物不敏感而產(chǎn)生多重耐藥性；金黃色葡萄球菌除對(duì)萬(wàn)古霉以外所有的抗生素形成多重耐藥性；肺炎球菌對(duì)青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生多重耐藥性；腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、青霉素產(chǎn)生多重耐藥性；大腸桿菌對(duì)有的喹諾酮類有多重耐藥性；銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉稀、亞胺培南有多重耐藥性；大腸桿菌對(duì)第三代頭孢有多重耐藥性等[4]。

那么細(xì)菌為什么會(huì)對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性，歸納如下：

產(chǎn)生滅火酶：長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素是使細(xì)菌產(chǎn)生能夠滅活抗菌藥物的滅活酶，是引起耐藥性主要機(jī)制之一，是抗生素在作用于細(xì)菌細(xì)胞之前即被酶破壞，而失去抗菌作用。滅活酶有以下幾種：①β-內(nèi)酰胺酶：此酶是有染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素有耐藥性，使β-內(nèi)酰胺類被水裂解，而使該類藥物失去抗菌作用。滅活酶是隨著β-內(nèi)酰胺類抗生素不斷更新?lián)Q代過(guò)程中逐漸誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生的。②鈍化酶：鈍化酶細(xì)菌細(xì)胞在不斷接觸氨基糖甙類抗生素后產(chǎn)生的，此酶能使氨基糖苷類失去作用。鈍化酶又分乙?；浮⑾佘栈?、磷酰化酶將乙?；?、腺苷酰基磷?；B接到氨基糖苷類抗生素的氨基或羥基上，藥物結(jié)構(gòu)發(fā)生改變使抗菌藥物的抗菌活性下降低或消失。此外，乙酰轉(zhuǎn)移酶使氯霉素被滅活；大環(huán)內(nèi)酯類可以被酯酶滅活；林可霉素可以被核苷轉(zhuǎn)移酶滅活而產(chǎn)生耐藥性等。

抗生素藥物作用靶位發(fā)生變化：①有的耐藥菌株由于改變了細(xì)胞內(nèi)膜上的與抗生素結(jié)合的部位的靶蛋白，降低抗生素的親和力，是藥物不能與之結(jié)合，導(dǎo)致抗菌作用減少甚至消失；如耐青霉素的肺炎球菌；②靶蛋白數(shù)量增加，即使藥物存在時(shí)，仍有足夠量靶蛋白可以維持細(xì)菌正常功能和形態(tài)，而導(dǎo)致細(xì)菌繼續(xù)生長(zhǎng)繁殖，從而對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性如對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的腸球菌就是如此。

改變細(xì)胞外膜通透性：很多廣譜抗生素不能進(jìn)入銅綠假單胞菌體內(nèi)，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效或作用很小而產(chǎn)生耐藥性，這是細(xì)菌接觸抗生素后改變通道蛋白的性質(zhì)和數(shù)量，降低細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性而產(chǎn)生耐藥性。在正常情況下，細(xì)菌細(xì)胞外膜通道蛋白石特異性跨膜通道，允許抗生素進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)，當(dāng)細(xì)菌反復(fù)多次接觸抗生素后，菌株發(fā)生突變，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類喹諾酮類抗生素進(jìn)入菌體內(nèi)減少，作用下降或消失而產(chǎn)生耐藥性。

影響主動(dòng)流出系統(tǒng)：有的細(xì)菌由于主動(dòng)流出系統(tǒng)的存在，菌體內(nèi)的藥物被泵出菌體外，這樣就使大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌對(duì)四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、β內(nèi)酰胺類產(chǎn)生多重耐藥性等[5]。

由此可見(jiàn)，藥源性疾病，耐藥性發(fā)生是人類所為，由于化學(xué)藥物發(fā)展和藥物濫用而使藥源性疾病和耐藥性有所增加的主要原因，任意加大或減少用藥劑量，長(zhǎng)期用藥或療效不足，不合理聯(lián)合用藥也是引起藥源性疾病個(gè)耐藥性一種因素，如氨基糖甙類與高效利尿藥素尿合用可增加耳毒性反應(yīng)。所以藥源性疾病和耐藥性是可以防治的，首先要嚴(yán)格控制抗生素的使用，合理用藥，能用一種抗生素控制的感染不用多種，能用窄譜的不用廣譜藥物，嚴(yán)格掌控用藥劑量和用藥療效，使用藥物要遵循醫(yī)師指導(dǎo)，必須憑醫(yī)師處方購(gòu)藥，不自行購(gòu)藥，不主動(dòng)要求醫(yī)師開(kāi)寫抗生素類藥物，確保醫(yī)師診斷病情后有目的的開(kāi)寫處方藥物，不要任意使用藥物，要按醫(yī)師囑咐用藥，不能隨意停用或加大、減少用藥量，一旦使用抗生素要按時(shí)按量使用，以保持藥物在體內(nèi)的足夠濃度，特別是突然停藥能引起已好轉(zhuǎn)的疾病反彈或復(fù)發(fā)。其次，要加強(qiáng)對(duì)抗生素類藥物的銷售管理工作，很多大藥房不是憑醫(yī)師處方就可以出售處方規(guī)定的藥品，這也是引起藥源性疾病的原因之一。同時(shí)，醫(yī)療單位要密切關(guān)注臨床常用抗生素的藥源性疾病和耐藥性的監(jiān)測(cè)，以減少藥源性疾病和耐藥性的發(fā)生。

[1]程晟.抗菌藥物濫用與藥源性疾病[J].中國(guó)醫(yī)刊,2009,44(1)：9-11.

[2]吳笑春.藥源性疾病診斷手冊(cè)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社,2005：543-549.

[3]江曉棟.抗菌藥物誘發(fā)深部真菌感染現(xiàn)狀及防治[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2006,26(7)：862-864.

[4]徐雁.藥源性皮膚病及防治[J].中國(guó)醫(yī)刊,2009,44(1)：55

[5]楊寶峰.藥理學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2008.