馬 端 李定國 張 學(xué) 賀 林

1 罕見病定義

罕見病的定義在不同國家是有差別的。美國定義為每年患病人數(shù)少于20萬人(或發(fā)病人口比例<1/5 000)的疾病[1]；歐洲定義為發(fā)病人口比例<5/10 000[2]的疾?。蝗毡径x為患病人數(shù)少于5萬(或發(fā)病人口比例<1/2 500)的疾病[3]；澳大利亞定義為患病人數(shù)少于2 000例的疾病[4]。

按照美國對罕見病的定義，根據(jù)美國國立衛(wèi)生院(NIH)的統(tǒng)計(jì)，目前已有近7 000種疾病被確定為罕見病，約占人類疾病的10%[1]。在已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)中，有近8 000種疾病被稱作罕見病[2]。按照歐洲的定義，約有6%的人口罹患罕見病，也就是說，在歐洲27個(gè)國家的5億常住人口中，約有3 000萬罕見病患者[2]。

在學(xué)術(shù)和政策制定的雙重需求下，2010年5月17日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)在上海組織召開了中國罕見病定義專家研討會(huì)，邀請了中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)專家以及在罕見病研究領(lǐng)域涉獵較深的權(quán)威臨床專家20余名，與會(huì)專家經(jīng)過熱烈討論，對中國的罕見病定義達(dá)成以下共識：患病率<1/500 000，或新生兒發(fā)病率<1/10 000的疾病可以稱為中國的罕見病。

按照這個(gè)定義，以中國約14億人口為基數(shù)計(jì)算，每種罕見病的患病人數(shù)約為2 800人。以目前國際上公認(rèn)的約6 000種罕見病為計(jì)算基數(shù)，則中國罕見病總患病人口為1 680萬。相對于歐洲約3 000萬人的罕見病患者，這個(gè)估算數(shù)字是很保守的，但符合中國的實(shí)際情況。需要說明的是，如果按照患病率為1/500 000進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，中國罕見病的數(shù)量也許少于6 000種，因此中國罕見病實(shí)際患病人數(shù)可能是少于1 680萬。

各國罕見病的定義之所以不同，可能存在至少3個(gè)方面的原因：一是由于同一種疾病在不同的國家和地區(qū)有不同的發(fā)病率，二是某些疾病的發(fā)生率在不斷地發(fā)生變化，三是文化和經(jīng)濟(jì)水平也可能對罕見病的定義有所影響。

2 中國大陸罕見病簡要發(fā)展史

罕見病一直受到中國醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注，關(guān)注的方式以散在的基礎(chǔ)和臨床研究為主。2009至2010年，全國政協(xié)委員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院李定國教授在全國政協(xié)會(huì)議上分別提交了《關(guān)于建立罕見病醫(yī)療保障制度》和《建立國家罕見病機(jī)構(gòu)，加強(qiáng)罕見病管理的建議》的提案，呼吁盡快對罕見病做出權(quán)威和科學(xué)的定義，建立合理的罕見病治療藥物費(fèi)用支付機(jī)制，簡化罕見病用藥的注冊和引進(jìn)程序，通過政策扶持做大做強(qiáng)中國罕見病藥物產(chǎn)業(yè)。這2個(gè)提案提升了中國衛(wèi)生部和人力資源保障部等部門對罕見病的關(guān)注程度。與此相呼應(yīng)的是，中華慈善總會(huì)罕見病救助公益基金(美國健贊公司贊助)于2009年12月23日正式啟動(dòng)，開始資助中國罕見病患者的治療。

2010年，是中國大陸罕見病引起社會(huì)各階層格外關(guān)注的一年，與罕見病相關(guān)的各種活動(dòng)接踵而至。1月15日北京協(xié)和醫(yī)學(xué)基金會(huì)“淋巴管肌瘤病和結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)罕見病專項(xiàng)基金”啟動(dòng)大會(huì)召開。2月28日第三屆國際罕見病日，中華慈善總會(huì)罕見病救助公益基金與中國社會(huì)福利教育基金會(huì)瓷娃娃罕見病關(guān)愛基金聯(lián)合提出倡議，通過媒體系列報(bào)道，高校和社區(qū)宣傳，學(xué)術(shù)和政策研討，專家義診，慈善晚會(huì)等多種形式，開展罕見病宣傳及罕見病知識普及活動(dòng)。4月3日中華慈善總會(huì)、中國健康教育中心和清華大學(xué)在北京主辦了“2010罕見疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)”。5月17日中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)在上海組織召開了中國罕見病定義專家研討會(huì)。5月26日上海市政協(xié)科教文衛(wèi)體委員會(huì)和九三學(xué)社上海市委共同舉辦了“建立罕見遺傳性疾病醫(yī)療保障機(jī)制專題研討會(huì)”，上海市副市長沈曉明教授建議上海市醫(yī)學(xué)會(huì)可考慮成立罕見病?？品謺?huì)，以促進(jìn)罕見病的學(xué)術(shù)研究。5月底“瓷娃娃關(guān)懷協(xié)會(huì)”主辦的科普及患者聯(lián)誼為主要內(nèi)容的《中國罕見病》雜志創(chuàng)刊。7月27日中央電視臺2套節(jié)目播出了“罕見病”專題。9月6日召開了“上海罕見疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)”。10月16日在山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院成立了中國第1個(gè)罕見病防治協(xié)會(huì)。10月29日“2010中國首屆罕見病患者聯(lián)誼會(huì)”在北京召開。11月4日上海市專門召開了政府專題研討會(huì)，討論關(guān)于建立罕見病商業(yè)補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)的工作思想，提出了上海市在罕見病等方面長期的一攬子解決方案。11月11日“罕見病國際研討會(huì)”在北京舉行。11月9日上海市罕見病?？品謺?huì)籌委會(huì)舉辦了上海市第二次罕見病學(xué)術(shù)研討會(huì)。12月18～19日《中國戈謝病診治指南(暫行本)》定稿會(huì)及《溶酶體貯積病通訊》編委會(huì)成立會(huì)在北京成立。2010年相關(guān)于罕見病的這些活動(dòng)對推動(dòng)中國罕見病知識的普及、引起社會(huì)關(guān)注程度、國家政策的制定和罕見病的研究都具有重要的意義。

3 罕見病研究面臨的主要問題

目前，中國在罕見病領(lǐng)域存在的學(xué)術(shù)問題主要有：①發(fā)病率不明確：由于中國未開展罕見病全國流行病學(xué)調(diào)查，因此各種罕見病的發(fā)病率均不確切。②病因未知：罕見病可以粗略地分為遺傳性罕見病和非遺傳性罕見病。部分單基因遺傳性罕見病的病因是明確的，但大多數(shù)多基因遺傳性罕見病的病因未明。許多非遺傳性罕見病是由后天環(huán)境改變所致，真正的發(fā)病原因也不清楚。③發(fā)病機(jī)制不清楚：即使已知病因的罕見病，對其發(fā)病機(jī)制仍然不清楚，使得防治的難度很大。對于病因未知的罕見病，對其發(fā)病機(jī)制的了解更是無從談起。④診斷方法欠缺：美國對遺傳性罕見病的檢測已超過1 000種，而中國在臨床上已經(jīng)應(yīng)用的罕見病診斷項(xiàng)目僅有20種左右。凡是已經(jīng)明確病因的罕見病，特別是單基因遺傳性罕見病，都可以用目前的診斷技術(shù)進(jìn)行篩查或診斷。問題是中國對疾病診斷方法進(jìn)入臨床使用的控制甚嚴(yán)，需要通過繁復(fù)的申報(bào)程序才能得到許可，極大地滯后了對罕見病的診斷時(shí)間。⑤治療方法極少：罕見病種類繁多，發(fā)病率不一，只有很少的罕見病有治療藥物。迄今美國FDA共批準(zhǔn)了360余種罕見病治療藥物，歐洲批準(zhǔn)了60余種，其他國家批準(zhǔn)的藥物很少。罕見病治療藥物的數(shù)量并不對等于可以治療的罕見病數(shù)量，多種藥物是治療同一種罕見病的。中國目前尚沒有一種針對罕見病治療的研發(fā)藥物上市。對于那些在海外上市的罕見病治療藥物，由于政策和價(jià)格因素，也極少能夠進(jìn)入中國臨床使用。⑥ 預(yù)防效率低下：罕見病與出生缺陷病一樣，都應(yīng)實(shí)施三級預(yù)防。一級預(yù)防針對孕前，二級預(yù)防針對孕期，三級預(yù)防針對新生兒。預(yù)防成效與診斷水平、遺傳咨詢水平和干預(yù)水平密切相關(guān)。由于中國在這三級預(yù)防水平都不高，所以罕見病的預(yù)防效率不盡如人意。

4 罕見病防治建議

針對以上問題，可在以下幾個(gè)層面展開協(xié)作研究：①開展全國或區(qū)域性罕見病流行病學(xué)調(diào)查：最佳的方法是，在人口普查時(shí)加上疾病信息的項(xiàng)目，會(huì)使許多疾病的發(fā)病率得以顯現(xiàn)。此外，還可進(jìn)行專項(xiàng)罕見病調(diào)查。②加強(qiáng)病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制研究，中國是人口大國，罕見病的絕對病例數(shù)較多，病例資源的共享、人力和物力多中心協(xié)作，可以彌補(bǔ)整體研究起步較晚和研究水平較低的不足。③提高診斷水平：由于發(fā)病率低，許多臨床醫(yī)生并不熟悉罕見病的癥狀和體征，特別是早期診斷更困難。政府主管部門可考慮在不同地域建立罕見病診斷中心，有條件的醫(yī)院可建立遺傳學(xué)科或罕見病學(xué)科，由專職醫(yī)生或遺傳咨詢師對罕見病患者實(shí)施檢查；國家應(yīng)考慮降低診斷技術(shù)進(jìn)入臨床的門檻，使基因檢測和分子檢測盡快為罕見病的診斷服務(wù)。④積極研制新的治療藥物：借鑒發(fā)達(dá)國家的成熟經(jīng)驗(yàn)，在法規(guī)上保證孤兒藥研發(fā)企業(yè)能夠享受到有充分回報(bào)率的優(yōu)惠政策。⑤完善罕見病三級預(yù)防體系：中國出生缺陷(包括罕見病)的一級預(yù)防歸人口與計(jì)劃生育委員會(huì)負(fù)責(zé)，二級和三級預(yù)防為衛(wèi)生部門主管負(fù)責(zé)，雖然分工職責(zé)明確，但三級預(yù)防的連續(xù)性有所脫節(jié)，如何使三級預(yù)防能夠順利銜接，是政府部門應(yīng)該考慮的另外一個(gè)重要問題。

伴隨著上海市醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病?？品謺?huì)的成立，以及上海市政府已經(jīng)在進(jìn)行的各種與罕見病有關(guān)的調(diào)研和資助科研項(xiàng)目的出臺，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病?？品謺?huì)將與國內(nèi)外的相關(guān)組織和專家充分交流和合作，為中國罕見病的研究做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。

[1]http://rarediseases.info.nih.gov/RareDiseaseList.aspx?PageID=1

[2]http://www.eurordis.org/about-rare-diseases

[3]http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutOrphanDrugs.php?lng=EN&stapage=ST_EDUCATION_EDUCATION_ABOUTORPHANDRUGS_JAP[4]http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutOrphanDrugs.php?lng=EN&stapage=ST_EDUCATION_EDUCATION_ABOUTORPHANDRUGS_AUS