盧紅陽 蔡菊芬 綜述 馬勝林 張沂平 審校

第47屆美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會于2011年6月3日-7日在美國芝加哥召開?，F(xiàn)就本次大會關(guān)于小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）治療的研究進展作一介紹。

1 一線治療

同步放化療是局限期SCLC的標準治療，但仍然會因原發(fā)灶或縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)而導(dǎo)致治療失敗，外科手術(shù)是肺癌最有效的局部治療方法，手術(shù)治療在局限期SCLC治療中的作用值得研究。Tashi等[1]回顧性分析了手術(shù)切除在局限期SCLC治療中的作用，共有8,791例患者，手術(shù)切除915例（10.4%），化療或放療及放化療者5,865例（66.6%），未接受任何治療2,011例（22.9%）。915例手術(shù)治療的患者中，I期占65.8%，II期占13.4%，III期占20.8%；肺葉切除加淋巴結(jié)清掃占46.3%，局部切除占21.1%，單純肺葉切除占20.5%，全肺切除占6.9%。研究結(jié)果顯示：與非手術(shù)切除患者相比，手術(shù)切除患者的生存期明顯提高，手術(shù)患者的中位生存期（median survival time, MST）為38.7個月，而非手術(shù)患者為12.4個月（P=0.000,1），I期患者為45.9個月vs 15.9個月，II期為39.4個月 vs 13.7個月，III期為21.8個月 vs 11.5個月（P=0.000,1）；手術(shù)后行放化療的患者生存期明顯好于單純放化療患者 （30.9個月 vs 14.7個月，P=0.000,1）。該作者認為，局限期SCLC患者接受手術(shù)治療能提高生存期，手術(shù)治療應(yīng)成為早期患者的選擇。該臨床研究認為III期SCLC亦有手術(shù)價值，這可能與手術(shù)組和非手術(shù)組患者間的一般情況、輔助治療手段可能存在差異有關(guān)，且該研究僅是回顧性研究，仍需前瞻性研究來證實。Varlotto等[2]對2,214例I期和II期SCLC進行回顧性分析，結(jié)果顯示肺葉切除或更大的切除后未行輔助放療的患者在MST方面要優(yōu)于亞葉切除后未行輔助放療的患者及單純放療的患者（50個月 vs 30個月，P=0.006；50個月vs 20個月，P＜0.000,1）；未進行術(shù)后輔助放療的亞葉切除患者MST優(yōu)于單純放療的患者（P=0.002）。目前對于腫瘤大小為T1或T2且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）SCLC指南（2011版）認為可以考慮先行肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后淋巴結(jié)陰性者行化療，淋巴結(jié)陽性者行同步的縱隔放療和化療。

局限期SCLC患者主張進行早期同步放化療，但放化療后的毒性一直是人們關(guān)注的焦點。Salama等[3]對局限期SCLC同步放化療的3項臨床研究的數(shù)據(jù)進行了合并分析，共有211例患者接受了治療，所有患者在2個周期的化療后接受同步放化療，放療劑量為70 Gy，100例患者進行了放療劑量-容積參數(shù)及不良事件的評估。研究結(jié)果顯示，肺毒性的發(fā)生較少見，研究中只有3例患者出現(xiàn)肺毒性，老年患者（P=0.09）、肺總?cè)萘枯^小（P=0.05）、肺暴露低劑量（平均V5=70%，P=0.09；平均V10=63%，P=0.07）、中劑量（平均V20=50%，P=0.04）和高劑量（平均V60=25%，P=0.01）與肺毒性的發(fā)生有相關(guān)性，但該研究統(tǒng)計分析的力度不足。目前廣泛接受的局限期SCLC同步放化療指在誘導(dǎo)化療開始后的30天內(nèi)開始放療，或化療開始后的2個周期內(nèi)進行放療，且放療越早介入，療效越好。而Salama等[3]研究治療方案為化療2個周期后開始放療，這樣的研究得出肺毒性相關(guān)性的數(shù)據(jù)的參考價值有限。

順鉑與卡鉑被廣泛用于SCLC的一線化療，Rossi等[4]進行了含順鉑或卡鉑方案一線治療SCLC的meta分析，共有來自4項臨床研究的663例患者（329例患者接受含順鉑方案，334例為含卡鉑方案），兩組的基線特征是均衡的。結(jié)果顯示兩組的MST均為9.5個月，且根據(jù)性別、年齡、分期及體能狀況（performence status, PS）評分均無差異；兩組的有效率分別為67.5%和65.6%（P=0.66）；中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）為5.3個月和5.5個月（P=0.90）；血液學(xué)毒性卡鉑組高，非血液學(xué)毒性順鉑組高。老年患者年齡大，合并癥多，接受化療是否能延長生存期受到人們的日益關(guān)注，Caprario等[5]進行了老年患者是否需接受化療及其作用的回顧性分析研究，從1992年-2001年共10,428例年齡＞65歲的患者入組，接受化療者占67.1%，放療者占39.1%，手術(shù)者占3.4%，未治療者占21.8%，主要的化療方案為足葉乙甙聯(lián)合順鉑或卡鉑，年齡＞85歲者相比于65歲-69歲者較少接受化療。研究結(jié)果顯示：MST為7個月；與提高生存期相關(guān)的因素有女性、黑色人種、局限期、接受過治療及較少合并癥；即使經(jīng)過分期調(diào)整后接受化療者，MST仍能提高6個月。筆者認為對于老年患者也應(yīng)考慮化療，但需關(guān)注化療的耐受性及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

Obatoclax（Ob）是BCL-2拮抗劑，Langer等[6]進行了Ob聯(lián)合CE方案（足葉乙甙聯(lián)合卡鉑）治療初治廣泛期SCLC的隨機對照II期臨床研究。CE組為足葉乙甙100 mg/m2/d，連用3天，卡鉑按藥物濃度-時間曲線下面積（area under concentration-time curve, AUC）=5計算，CEOb組在CE方案基礎(chǔ)上加Ob 30 mg/d，連用3天，化療6個周期后Ob維持治療。共165例患者入組，兩組在性別、PS評分及轉(zhuǎn)移情況方面均衡。研究結(jié)果顯示：CEOb組有效率為64.9%，CE組為53.8%（P=0.11）；CEOb組PFS為6.0個月，CE組為5.4個月（P=0.08）；CEOb組1年生存率為45.5%，CE組為37.2%（P=0.19）；CEOb組MST為10.6個月，CE組為9.9個月（P=0.050,6）；PS評分為0分或1分的患者中，CEOb組MST為11.9個月，CE組為10.1個月（P=0.050,2）；兩組3級-4級的血液學(xué)毒性相似。CEOb組有延長生存期的趨勢，值得進一步開展III期隨機對照研究。

2 二線治療

近年來氨柔比星在SCLC中的應(yīng)用受到日益關(guān)注，托泊替康是美國食品藥品監(jiān)督管理局唯一批準用于SCLC二線治療的藥物。Jotte等[7]進行了氨柔比星或托泊替康二線治療SCLC的III期隨機對照研究，637例患者按2：1進入氨柔比星組（424例）與托泊替康組（213例），氨柔比星的用法為40 mg/m2/d，連用3天，托泊替康1.5 mg/m2/d，連用5天，終點觀察指標為生存期、緩解率、PFS及安全性，兩組的基線特征相似。結(jié)果顯示：氨柔比星組的MST為7.5個月，托泊替康組為7.8個月（P=0.17）；氨柔比星組的客觀緩解率為31.1%，托泊替康組為16.9%（P=0.000,1）；氨柔比星組的緩解持續(xù)時間為4.8個月，托泊替康組為4.2個月（P=0.009）；氨柔比星組的PFS為4.1個月，托泊替康組為3.5個月（P=0.018）；在敏感復(fù)發(fā)患者中氨柔比星組的MST為9.2個月，托泊替康組為9.9個月（P=0.616）；在難治性患者中氨柔比星組的MST為6.2個月，托泊替康組為5.7個月（P=0.047）；3級-4級級的不良事件為中性粒細胞減少為41% vs 53%，血小板減少為21% vs 54%，貧血為16% vs 30%，感染為16% vs 10%及中性粒細胞減少性發(fā)熱為10% vs 4%（P值均為0.05）；心臟事件均為5%；輸血率為32% vs 53%（P=0.01）。氨柔比星比托泊替康有效率高，在難治性患者中氨柔比星組的MST更長。筆者認為在應(yīng)用氨柔比星時需密切注意其血液學(xué)毒性，并積極對癥治療?？诜胁刺婵涤袊乐氐难簩W(xué)毒性，常規(guī)用法為2.3 mg/m2/d，連用5天。Kontopodis等[8]進行了口服托泊替康每周給藥治療復(fù)發(fā)SCLC的I期臨床研究，以明確劑量限制性毒性（doselimiting toxicities, DLTs）及最大耐受劑量（maximum tolerated dose, MTD），共有18例患者入組，托泊替康第1、8、15天給藥，28天重復(fù)，從每天3 mg/m2開始，每次增加0.5 mg/m2，直至MTD。研究結(jié)果顯示：MTD為4 mg/m2，II期臨床研究的推薦劑量為4 mg/m2，第1、8、15天使用，28天重復(fù)。改變托泊替康給藥方式是否能降低其毒性及對生存期的影響等有待研究。NK012是拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，能使7-乙基-10-羥基喜樹堿（7-ethyl-10-hydroxycamptothecin, SN-38）持續(xù)而緩慢地釋放。伊立替康（irinotecan, CPT-11）是無活性的前藥，需經(jīng)羧酸酯酶的活化轉(zhuǎn)變?yōu)槠浠钚源x產(chǎn)物SN-38而發(fā)揮效用。尿苷二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶（UGTs）分為UGT1和UGT2兩個家族，UGT1A1是UGT1基因的一個亞型，SN-38通過肝臟UGT1A1的糖基化作用轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的SN-38G。UGT1A1基因的變異型UGT1A1*28與UGT1A1表達下降有關(guān)，可導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物SN-38的明顯增加。Raefsky等[9]進行了NK012治療含鉑方案化療后復(fù)發(fā)SCLC的II期臨床研究，入組需排除有腦轉(zhuǎn)移及曾用拓撲異構(gòu)酶I治療的患者，每28天給藥1次。根據(jù)UGT1A1基因型分別給予28 mg/m2（野生型）或18 mg/m2（UGT1A1*28型）。結(jié)果顯示：40例敏感復(fù)發(fā)患者入組已超過11個月，難治性組仍在入組中；敏感復(fù)發(fā)患者的有效率為22%（包括2例完全緩解），疾病控制率為68%；3級-4級的毒性包括血小板減少（13%），中性粒細胞減少（44%），貧血（5%）及腹瀉（8%），沒有治療相關(guān)性死亡。由于NK012對敏感復(fù)發(fā)SCLC有較好的療效及耐受性，與順鉑聯(lián)合應(yīng)用的研究正在進行中。

NGR-hTNF是一種選擇性血管靶向藥物，能提高腫瘤組織內(nèi)阿霉素的滲透性并降低腫瘤組織內(nèi)壓力。Vigano等[10]進行了NGR-hTNF聯(lián)合阿霉素治療復(fù)發(fā)SCLC的II期臨床研究，用法為0.8 g/m2，直至疾病進展，阿霉素75 mg/m2，每3周重復(fù)，上限總量為550 mg/m2。共28例患者入組，16例患者為順鉑耐藥，12例患者對順鉑敏感。研究結(jié)果顯示：NGR-hTNF并未增加阿霉素相關(guān)的毒性，3級-4級NGR-hTNF相關(guān)毒性未出現(xiàn)，1級-2級的相關(guān)毒性主要為短暫性發(fā)熱（61%）；疾病控制率為55%，包括6例部分緩解及9例疾病穩(wěn)定；中位PFS為3.2個月；隨訪19.3個月后，6個月及1年的生存率分別為49%和34%；亞組分析顯示：順鉑耐藥及順鉑敏感患者的有效率分別為19%和27%，中位PFS分別為2.7個月和4.1個月，1年生存率分別為27%和42%。NGR-hTNF聯(lián)合阿霉素治療復(fù)發(fā)SCLC值得進一步研究。索坦（sunitinib）是一多靶點酪氨酸激酶抑制劑，有抗血管生成及直接抗腫瘤作用。Han等[11]進行了索坦治療復(fù)發(fā)或難治性SCLC的II期臨床研究，主要評價療效及安全性。索坦用法為50 mg/d，連用4周，停2周，6周為1個周期，共25例患者入組，24例患者接受治療，2例敏感復(fù)發(fā)患者療效達部分緩解，7例疾病穩(wěn)定，中位PFS和MST分別為1.4個月和5.6個月。3/4級的毒性包括血小板減少（63%），中性粒細胞減少（25%），無力（8%）及厭食（8%），46%的患者劑量下調(diào)1次或2次。由此可見，索坦治療復(fù)發(fā)SCLC有一定療效，但血小板下降發(fā)生率較高。

3 預(yù)防性全腦照射

Schild等[12]對化療或放化療后療效達疾病穩(wěn)定及以上患者進行了預(yù)防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）的匯總分析，共有來自4項II期臨床研究的318例廣泛期患者及421例局限期患者，其中459例患者接受PCI（30 Gy/15F或25 Gy/10F），280例未接受PCI。研究結(jié)果顯示，PCI明顯提高了生存期（P=0.000,1），PCI組1年和3年的生存率分別為73%和20%，未接受PCI組則為52%和6%；PCI組3級不良事件發(fā)生率為64%，未接受PCI組為50%（P=0.009,6），PCI組的主要不良事件為脫發(fā)、貧血、食管炎及昏睡，食管炎同治療順序相關(guān)，其見于胸部放療同步PCI的患者；局限期患者中PCI劑量為25 Gy/10F的生存期比接受30 Gy/15F的患者（P=0.051,2）長，在廣泛期SCLC中并沒有顯示出25 Gy/10F的優(yōu)勢。該作者認為，PCI對于化療或放化療達疾病穩(wěn)定及以上SCLC患者能提高生存期，劑量分割方案在其中顯示出了重要性。Slotman等[13]報道了一項接受4個-6個周期化療且有效的廣泛期SCLC預(yù)防性全腦照射的III期隨機對照研究，286例患者入組。結(jié)果顯示：1年腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率PCI組為14.6%，對照組為40.4%；MST PCI組為6.7個月，對照組為5.4個月；1年生存率PCI組為27.1%，對照組為13.3%。Le Péchoux等[14]進行了對化療和放療后達完全緩解的局限期SCLC患者行高劑量（36 Gy）PCI或標準劑量（25 Gy）PCI的隨機對照研究，結(jié)果顯示高劑量并不能降低腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但增加了死亡率。對治療有效的局限期或廣泛期SCLC患者美國NCCN的指南（2011版）推薦行PCI，劑量為25 Gy/10F或30 Gy/15F。Schild等[12]研究未對有效患者及疾病穩(wěn)定患者進行分層，且該研究為匯總分析，而非III期隨機對照研究，因此對療效達疾病穩(wěn)定的患者是否需要接受PCI治療有待進一步研究。

4 基礎(chǔ)研究

整合素-1與SCLC的高度侵襲性及轉(zhuǎn)移有關(guān)，E-鈣粘蛋白能減少轉(zhuǎn)移，Rac1蛋白與細胞的粘附、遷移、浸潤及轉(zhuǎn)移有關(guān)。Chang等[15]進行了整合素-1、E-鈣粘蛋白及Rac1蛋白與SCLC預(yù)后的相關(guān)性研究。免疫組化檢測了112例患者的上述3個指標，廣泛期65例，局限期47例，中位隨訪61個月。研究結(jié)果顯示：整合素-1、E-鈣粘蛋白及Rac1蛋白表達的SCLC分別為64例、73例和99例；E-鈣粘蛋白的表達與生存期相關(guān)；整合素-1及Rac1蛋白的表達與生存期或PFS無關(guān)。亞組分析顯示，在＜2個轉(zhuǎn)移灶的患者中，整合素-1表達的患者生存期長于無表達患者（P=0.047）；在男性和不吸煙患者中E-鈣粘蛋白表達患者的生存期長于不表達患者。多因素分析顯示：局限期、總有效率及E-鈣粘蛋白是有較好生存期的獨立預(yù)后因子，局限期、總有效率及＜2個轉(zhuǎn)移灶是具有較長PFS的獨立預(yù)后因子。Chang認為，E-鈣粘蛋白可能是SCLC的預(yù)后因子。

Wang等[16]進行了腺病毒介導(dǎo)siRNA靶向c-Met基因抑制SCLC細胞增殖與侵襲的研究。研究結(jié)果顯示，SCLC腫瘤組織c-Met mRNA及蛋白的表達明顯高于相應(yīng)的肺部非腫瘤組織（P＜0.05），腺病毒介導(dǎo)siRNA靶向c-Met基因在體內(nèi)與體外均能下調(diào)SCLC c-Met蛋白的表達，進而影響侵襲和轉(zhuǎn)移。筆者認為，抑制c-Met基因或許是SCLC治療的一個重要方向。

5 結(jié)語

綜上所述，腫瘤大小為T1或T2且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局限期SCLC患者可以考慮先行肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，再行化療或放化療，手術(shù)在局限期SCLC治療中的地位值得進一步評價。經(jīng)過化療或放化療后療效達疾病穩(wěn)定的患者是否需要行PCI治療值得進一步研究，有待更多數(shù)據(jù)證實。順鉑與卡鉑作為SCLC的一線化療藥物療效相當(dāng)，但毒性有差異。老年SCLC患者也應(yīng)考慮化療，但需關(guān)注化療的耐受性及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。氨柔比星在SCLC的二線治療中有較好療效，但需注意其血液毒性。靶向藥物NGR-hTNF及obatoclax對化療有增效作用，有應(yīng)用前景。E-鈣粘蛋白可能是SCLC的預(yù)后因子，抑制c-Met基因可能會成為SCLC治療的一個方向。