白萬晶, 寧剛, 曲海波, 吳康敏, 向承發(fā)

中樞性性早熟(central p recocious puberty,CPP)又稱GnRH依賴性性早熟,是由于下丘腦-垂體-性腺軸功能提前發(fā)動、功能亢進所致,可能導致骨骼成熟加速,骨骺提前融合,最終身材矮小;患兒除有性發(fā)育年齡以前出現(xiàn)第二性征以外,還有卵巢和睪丸的發(fā)育,性發(fā)育的過程和正常青少年青春期發(fā)育的順序相同[1]。骨齡測定對性早熟的診斷有重要價值,國際上通用的骨齡測定方法為TW 2法[2],同時又衍生出3種標準:TW 2-CHN(中國人標準)、TW 2-JP(日本人標準)、TW 2(英國人標準),近年來又出現(xiàn)了TW 3法[3]。中國部分地區(qū)應用國內(nèi)學者根據(jù)中國兒童青少年生長發(fā)育特點制定的《中國人骨發(fā)育評價標準-CHN法》[4]。上述5種方法均通過對腕骨和掌指骨成熟度進行評估,本研究通過診斷性試驗,比較各種方法對CPP的診斷價值,并嘗試確定正常值臨界點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 病例組 2006-03/2009-05四川大學華西二院確診的CPP患兒61例,年齡 1.7～11.2(7.92±1.96)歲 ,身高87.5～ 149.5(130.46±12.57)cm,體質(zhì)量14～43(29.03±6.77)kg。其中女57例,年齡1.7～10.4(7.92±1.75)歲;男 4例,年齡 1.9～11.2(7.95±4.37)歲。

1.1.2 對照組 基本對照組61例,特殊對照組6例;年齡2.4～11.7(8.22±1.87)歲,身高 83～157(124.16±13.43)cm,體質(zhì)量12～52(29.94±7.07)kg。其中女63例,2.5～11.7(8.13±1.87)歲;男4例,2.4～11.2(7.95±4.16)歲。

1.2 診斷標準 根據(jù)中華兒科學會內(nèi)分泌學組制訂的中樞性性早熟診治指南[5],診斷標準如下:(1)第二性征提前出現(xiàn):女童8歲以前出現(xiàn)乳房發(fā)育(Tanner分期不低于 B2),陰毛、腋毛生長,和(或)出現(xiàn)初潮;男孩9歲以前出現(xiàn)睪丸、喉結發(fā)育,陰毛、腋毛生長;(2)血清促性腺激素水平升高達青春期水平,包括黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)的升高:用免疫化學發(fā)光法測定,LH峰值>5.0 IU/L、LH峰/FSH峰>0.6;(3)性腺增大:女童在超聲下查見卵巢容積>1 m L,并可見多個直徑>4 mm的卵泡;男孩睪丸容積≥4 m L,并隨病程延長呈進行性增大;(4)線性生長加速;(5)骨齡超過年齡1歲或1歲以上。其中(1)(2)(3)條最重要且必須具備。

1.3 納入標準 病例組納入標準為符合CPP診斷金標準;對照組由兩部分組成:(1)基本對照組:同期與病例組患兒配對的正常受檢者,與相應的病例組性別相同,年齡差別≤±0.5歲,身高、體質(zhì)量位于第25～75百分位,血清LH值≤5.0 IU/L;(2)特殊對照組:女童8歲以后、男孩9歲以后出現(xiàn)第二性征者;血清 LH 值>5.0 IU/L;性腺增大:女童在超聲下查見卵巢容積>1 m L,并可見多個直徑>4mm的卵泡;男孩睪丸容積≥4m L。

1.4 病例組排除標準 (1)促性腺激素與性激素分泌異常的疾病,如畸胎瘤、絨毛膜上皮腫瘤、卵巢腫瘤、乳腺腫瘤、睪丸腫瘤、腎上腺占位、M cCune-A lbright綜合征、家族性高睪酮血癥,通過實驗室檢查和影像學確診;(2)外源性性激素攝入史(食物、藥物、美容用品等);(3)手腕部骨骼畸形或骨齡X線片質(zhì)量不佳,不能用于診斷者。

1.5 確定樣本含量 設預期敏感度≥85%,預期特異度≥90%,用公式[6]計算得到病例組至少48例,對照組至少34例。本實驗病例組61例,對照組67例(基本對照組61例,特殊對照組6例),樣本含量共128例。

1.6 骨齡測定方法 所有患兒均拍攝左手腕部后前位X線片1張,方法如下:(1)投照體位:左掌輕壓暗盒,中指與前臂在同一軸線上,手腕及前臂在同一平面;拇指與食指呈 30°,第2～5指稍分開;(2)焦-片距:76～85 cm;(3)中心線;第3掌骨頭;(4)投照范圍:包含完整的手腕、手掌及手指,向遠端至指尖,向近端至尺橈骨遠端3～4cm;(5)性腺保護:將鉛衣從床沿拉到受照者膝關節(jié)以上;(6)拍攝條件:管電壓45～50 kV,管電流300mA,曝光時間20～30ms[7]。

1.7 研究方法 保留128張骨齡X線片片號,去除其他識別信息,并隨意混合,由兩名有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師獨立閱片(盲法讀片),采用CHN法骨齡系統(tǒng)[3](由橈骨遠端,第 1、3、5掌指骨,頭狀骨及鉤骨共14個骨骺核組成)、TW 2法尺、橈骨及短骨(Radius U lna and Short bones,RUS)骨齡系統(tǒng)[2](由尺、橈骨遠端,第 1、3、5掌指骨共 13個骨骺核組成)、TW 3法RUS骨齡系統(tǒng)[8](由尺、橈骨遠端,第1、3、5掌指骨共13個骨骺核組成)評判每個骨骺核的發(fā)育級別(分8～9期),如有評級不一致者兩人討論后重新定級,使每個骨骺核的發(fā)育級別評定盡可能與標準一致。將15塊骨骺核的發(fā)育級別錄入“骨齡測定軟件診斷系統(tǒng)”[9],得到各種方法的骨齡得分和骨齡測定值,其中 TW 3法的骨齡測定值是由TW 2原法(英國人標準)的得分值經(jīng)查表得到。

將兩名醫(yī)師各自按TW 2法RUS骨齡系統(tǒng)測得的13塊骨骺核的發(fā)育級別錄入“骨齡測定軟件診斷系統(tǒng)”,分別得到TW 2-CHN的骨齡測定值,再把骨齡與年齡的差值分為<1.0歲、≥1.0歲、≥1.5歲、≥2.0歲、≥2.5歲 5個組,分別計算其頻數(shù),用SPSS 13.0計算出Kappa值及其標準誤。

1.8 統(tǒng)計學方法 將5種方法測得的兩組骨齡與年齡的差值作為變量,用統(tǒng)計軟件SPSS13.0作受試者工作特征(receiver operaty characteristic,ROC)分析,計算ROC曲線下面積(A rea Under the Curve,AUC)、標準誤和95%可信區(qū)間。用 Z檢驗[10]比較5種方法兩兩之間ROC曲線下面積。在五條曲線中,選擇敏感度、特異度都較高的點作為診斷正常值臨界點。

2 結果

2.1 兩名醫(yī)師盲法評價結果的一致性檢驗 見表1。

表1 兩名醫(yī)師盲法評價結果的一致性檢驗

表1說明,兩名醫(yī)師骨齡檢查的一致性較高。

2.2 5種骨齡測定方法的ROC分析 見表2。

表2 5種骨齡測定方法的 ROC分析

圖1 5種骨齡測定方法的 ROC曲線

表2及圖1結果提示五條ROC曲線兩兩之間AUC差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 正常值臨界點 見表3。

表3 5種骨齡測定方法的正常值臨界點

表3結果顯示,對于骨齡與年齡的差值,CHN中差值≥1.25歲、TW 2-CHN中差值≥1.25歲、TW 2-JP中差值≥0.65歲、TW 2中差值≥1.15歲、TW 3中差值≥0.25歲,敏感度、特異度都較高,且漏診數(shù)與誤診數(shù)之和最小。

3 討論

CPP分為特發(fā)性性早熟(idiopathic precocious puberty,IPP)和繼發(fā)性性早熟兩類;IPP無器質(zhì)性病變,女童多見,約占CPP的 80%～90%[11];繼發(fā)性性早熟由中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變引起下丘腦-垂體-性腺軸提前發(fā)動、功能亢進所致,以顱內(nèi)腫瘤多見,男孩CPP中50%以上為此類型[11]。中樞性性早熟患兒的男女比例為1∶3～23[11],本組男4例,女57例,比例為1∶14.25。

本組61例CPP患兒中,僅2例為繼發(fā)性性早熟,其中1例為視交叉及下丘腦膠質(zhì)瘤,女童,7.9歲,TW 2-CHN法骨齡超過年齡1.8歲;另1例為下丘腦錯構瘤,女童,1.7歲,TW 2-CHN法骨齡超過年齡3.7歲;可能是中樞病變的刺激使GnRH的釋放不受正常反饋機制的抑制,加速了骨骼的成熟[1]。另有12例CPP患兒TW 2-CHN法骨齡超過年齡3歲以上,未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變,但 LH峰值很高,最高者達74.7 IU/L,可能是過高的LH刺激加速了骨骼成熟。

骨齡指兒童骨骼發(fā)育水平同骨發(fā)育標準比較而求得的發(fā)育年齡,是一種生物學年齡,對評價兒童的生長發(fā)育、疾病診斷、臨床治療都有重要意義[12]。TW 2法原樣本來自1950/1972英國中、上層家庭,包括RUS系統(tǒng)(13骨)、C系統(tǒng)(7骨)、T系統(tǒng)(20骨)[3]。20多年后,為適應時代、人群的改變,采用了新的生長資料,并廢除 T系統(tǒng),稱其為 TW 3法[3]。但TW 2法、TW 3法都是為歐洲和北美地區(qū)兒童制定的標準;就骨發(fā)育本身而言,受遺傳、種族、地理環(huán)境等多方面影響[13],因此世界許多國家和地區(qū)利用TW 2骨發(fā)育評分系統(tǒng),制訂了本地人群的骨齡評定標準[3],形成了TW 2-CHN(葉氏骨齡評分法)[3]、TW 2-JP[14]等,而 CHN法是國家體委在TW 2法的基礎上制訂的[4]。

ROC曲線分析源于信號探測理論,已成為臨床科研文獻中應用最廣泛的統(tǒng)計方法,是國際公認的比較、評價2種或2種以上影像診斷方法效能差異性的客觀指標[15]。AUC≤0.7表示診斷價值較低;0.70.9表示診斷價值較高[10]。本研究中5條AUC均大于0.9,說明該5種方法對CPP均有較高的診斷價值,TW 2-CHN曲線下面積最大,診斷價值最高,證實了TW 2中國標準是適用于中國兒童的骨齡評分法,是TW系列的中國版[3]。由此建議,對中國兒童進行骨齡測評時,最好使用TW 2-CHN(中國人標準),不要照搬TW 2原法(英國人標準)。

本研究中,對于每一種方法的骨齡與年齡差值的工作臨界點,其敏感度和特異度有所不同,敏感度最高的是TW2、TW 2-JP和 TW 3(93.4%),但該3種方法的特異度偏低,最低為TW 3(79.1%);特異度最高的是TW2-CHN,骨齡差值的敏感度為88.1%。

本組中有3例TW 2-CHN法骨齡與年齡差值小于1歲(分別為0.8歲、0.8歲、0.6歲),是因為該3例患兒發(fā)現(xiàn)乳房發(fā)育的時間分別為1個月、1～2個月、2～3個月,病程短,因此骨齡提前不明顯。骨齡提前說明性激素水平增高已有一段時間,而病程短或發(fā)育慢的患兒可能骨齡提前不明顯[5]。女性患兒的青春期線性生長加速一般在乳房發(fā)育開始后半年到一年[5]。因此,骨齡是診斷CPP最常用的輔助檢查手段之一,必須結合促性腺激素水平,并結合臨床、超聲檢查、病程及追蹤觀察。

5種骨齡測定方法對于CP患兒的價值均較高;而TW 2法中國人標準(TW 2-CHN)對中國兒童的診斷價值最高。TW 2-CHN中骨齡與年齡的差值≥1.25歲點敏感性和特異性均較高,漏診與誤診之和最小,可以作為判斷CP的正常值臨界點。

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