龐歡歡 陶拉娣

（1.山西醫(yī)科大學(xué) 太原 030001; 2.山西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 太原 030000）

癲癇是小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾患之一,治療癲癇主要靠長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物(AEDs)。國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究證實(shí),長(zhǎng)期服用傳統(tǒng)的抗癲癇藥會(huì)對(duì)兒童骨骼發(fā)育造成損害,但因其發(fā)生過(guò)程緩慢,臨床表現(xiàn)輕重不一,極少引起重視。實(shí)驗(yàn)室檢查多可發(fā)現(xiàn)骨代謝的生化指標(biāo)改變及骨密度降低。在服用抗癲癇藥物的同時(shí),對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè),可及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨骼異常。新型抗癲癇藥托吡酯是一種弱的碳酸酐酶抑制劑,它對(duì)于兒童骨代謝及血鎂變化是否有影響國(guó)內(nèi)外報(bào)道尚少。本研究通過(guò)檢測(cè)癲癇患兒經(jīng)托吡酯治療前、后4種骨代謝指標(biāo)及血鎂的變化,探討托吡酯對(duì)癲癇患兒骨代謝及血鎂的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2009年5月至2010年5月在山西省兒童醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科首發(fā)初診的癲癇患兒60例為研究對(duì)象,男32例,女28例。癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟在癲癇分類(lèi)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選條件:(1)年齡2～12歲;(2)生活飲食、起居活動(dòng)正常;(3)病程2周以上,每月癲癇發(fā)作2次以上。排除條件:(1)其他神經(jīng)精神疾病患兒;(2)生活地區(qū)相差較大者;(3)其他影響骨代謝的疾病,如軟骨發(fā)育不全、成骨不全、佝僂病、甲狀腺疾病、甲狀旁腺功能異常、巨人癥、嚴(yán)重肝腎疾患等;(4)服用其他影響骨代謝的藥物,如腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)、性激素類(lèi)及治療劑量維生素D及鈣劑。對(duì)照組:我院同時(shí)期年齡和性別與實(shí)驗(yàn)組匹配、未服藥的健康兒童40名。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P＞0.05,有可比性。

1.2 方法

分別于治療前、治療后3、6個(gè)月上午8～10點(diǎn)采實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組兒童空腹靜脈血2mL,測(cè)定血鈣、血磷、血鎂水平和反應(yīng)骨形成的指標(biāo)BAP,以及骨密度。血鈣測(cè)定采用偶氮胂Ⅲ法,血磷測(cè)定采用鉬酸鹽法,堿性磷酸酶采用速率法;骨堿性磷酸酶的測(cè)定取小兒末梢血30μL,采用親和滲濾法;骨密度的測(cè)量采用SunlightOmnisense TM 7000P定量超聲儀(以色列Sunlight公司),測(cè)量左側(cè)脛骨中段及橈骨遠(yuǎn)端的骨密度,結(jié)果以聲速(speed of sound,SOS)的Z值

表示。實(shí)驗(yàn)組予托吡酯治療:起始量為0.5～1mg/kg.d,1周后逐漸加量0.5～1mg/kg,每次加量0.5～1mg/kg,一般劑量為3～5mg/kg.d,均量為4.1mg/kg.d,每日2次口服。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理,兩樣本均數(shù)比較用t檢驗(yàn)。P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

(1)實(shí)驗(yàn)組托吡酯治療前兒童血鎂及各骨代謝指標(biāo)與對(duì)照組差異均無(wú)顯著性(P均＞0.05),見(jiàn)表1。

(2)實(shí)驗(yàn)組治療前、治療后3、6個(gè)月血鈣、磷、鎂、血BAP、骨密度的改變,見(jiàn)表2,結(jié)果表明治療后6個(gè)月實(shí)驗(yàn)組患兒的血鈣及BMD較治療前明顯降低,差異有顯著性(P＜0.05),余指標(biāo)之間差異無(wú)顯著性(P均＞0.05)。

3 討論

癲癇是小兒神經(jīng)系統(tǒng)的一種常見(jiàn)病,發(fā)生率約為0.3%～0.6%。癲癇的發(fā)病機(jī)制主要是興奮性和抑制性神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)生不平衡所致,而離子通道是體內(nèi)興奮性調(diào)節(jié)的基礎(chǔ),其結(jié)構(gòu)功能變化將導(dǎo)致興奮性調(diào)節(jié)發(fā)生障礙誘發(fā)癲癇的產(chǎn)生。鈣、鎂廣泛分布于人體的細(xì)胞和體液之中,對(duì)細(xì)胞的代謝和功能有重要的調(diào)節(jié)作用,生理狀態(tài)下,細(xì)胞內(nèi)外的鈣、鎂存在功能穩(wěn)態(tài),此穩(wěn)態(tài)破壞,細(xì)胞就會(huì)受到功能性、器質(zhì)性損害乃至死亡。Sood等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)鈣升高與細(xì)胞外鈣降低是相關(guān)的,當(dāng)細(xì)胞外鈣降低到0.5mm以下時(shí),在海馬腦片的齒狀回可產(chǎn)生持續(xù)的、延長(zhǎng)的群集放電。當(dāng)鈣通道通透性增加時(shí),鈣離子大量?jī)?nèi)流,引起神經(jīng)元持續(xù)去極化,導(dǎo)致同步爆發(fā)性放電。過(guò)度鈣內(nèi)流主要通過(guò)電壓依賴(lài)性鈣通道(VDCC)和受體門(mén)控鈣通道(ROCC)來(lái)實(shí)現(xiàn)的,而鎂離子是鈣離子通道的阻斷劑,可與鈣離子競(jìng)爭(zhēng)鈣離子通道的結(jié)合位點(diǎn)而抑制鈣內(nèi)流,阻止爆發(fā)性放電。Nuytten等的臨床和實(shí)驗(yàn)研究也證明鎂缺乏可提高神經(jīng)-肌肉的興奮性,并誘發(fā)癲癇活動(dòng)。可見(jiàn)鈣鎂的關(guān)系密切相關(guān)。

兒童及青少年是癲癇的高發(fā)人群,約60%～70%的癲癇兒童能通過(guò)藥物控制發(fā)作。但由于服用抗癲癇藥物是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程,且兒童又處于一個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育的特殊時(shí)期,因此,抗癲癇藥物在治療癲癇的同時(shí)是否會(huì)影響兒童正常的生長(zhǎng)發(fā)育已經(jīng)引起越來(lái)越多臨床醫(yī)師的關(guān)注。

表1 實(shí)驗(yàn)組托吡酯治療前與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)比較(±s)

表1 實(shí)驗(yàn)組托吡酯治療前與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)比較(±s)

指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)組(n=60) 對(duì)照組(n=40) t P值鈣(mmol/L) 2.39±0.08 2.42±0.09 0.60 ＞ 0.05磷(mmol/L) 1.57±0.16 1.61±0.12 0.66 ＞ 0.05鎂(mmol/L) 0.84±0.13 0.95±0.09 0.32 ＞ 0.05 BAP(U/L) 207±14.69 205±13.67 0.51 ＞ 0.05 BMD 2.54±0.85 2.42±0.58 0.17 ＞ 0.05

表2 實(shí)驗(yàn)組托吡酯治療前后各指標(biāo)比較(±s)

表2 實(shí)驗(yàn)組托吡酯治療前后各指標(biāo)比較(±s)

指標(biāo) 治療前 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月鈣(mmol/L) 2.39±0.08 2.38±0.07 2.32±0.10磷(mmol/L) 1.57±0.16 1.71±0.13 1.59±0.16鎂(mmol/L) 0.84±0.13 0.85±0.17 0.88±0.14 BAP (U/L) 207±14.69 210±14.90 209±15.02 BMD 2.42±0.58 2.28±0.56 1.99±0.46

長(zhǎng)期以來(lái)AEDs是否對(duì)兒童骨代謝有影響,一直是人們爭(zhēng)議的問(wèn)題。早在60年代末,Kruse曾指出長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物會(huì)導(dǎo)致骨病,這些損害表現(xiàn)為亞臨床的骨代謝障礙、骨生化指標(biāo)異常、易骨折、身材矮小等。近年來(lái)多數(shù)研究指出,長(zhǎng)期應(yīng)用抗癲癇藥物引起不同程度的骨代謝改變,主要表現(xiàn)為骨密度(BMD)下降、骨生化指標(biāo)異常等。托吡酯(TPM)是一種全新結(jié)構(gòu)的廣譜、高效抗癲癇藥,屬于一種弱的碳酸酐酶抑制劑,它通過(guò)活化GABA-A受體而增加r-氨基丁酸(GABA)的功能,增強(qiáng)氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用,拮抗興奮性氨基酸海人草酸/AmpA型谷氨酸受體,因而具有很強(qiáng)的抗癲癇作用。近年很多醫(yī)生將其用于一線(xiàn)單藥治療各種癲癇發(fā)作。TPM主要是從腎臟排泄,對(duì)血液、肝功能、腎功能無(wú)影響,主要副作用是泌汗障礙、記憶力減退等,但是否對(duì)骨代謝有影響國(guó)內(nèi)外研究甚少。Stephen等于90年代末期對(duì)長(zhǎng)期使用加巴噴丁、氨己烯酸、拉莫三嗪、及托吡酯等抗癲癇藥的患者腰椎棘骨取樣觀(guān)察,發(fā)現(xiàn)骨密度明顯降低。arhat等提出加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯等非肝酶誘導(dǎo)劑同樣會(huì)降低血中25羥維生素D水平。國(guó)內(nèi)羅聰?shù)妊芯堪l(fā)現(xiàn)TPM對(duì)大鼠胚胎骨骼發(fā)育有影響,低劑量時(shí)對(duì)大鼠胚胎發(fā)育影響較小,而高劑量及與丙戊酸鈉聯(lián)合用藥時(shí)影響較大。但對(duì)于癲癇兒童TPM單藥治療骨代謝的影響尚無(wú)報(bào)道。

本研究選擇首發(fā)初診的癲癇患兒為研究對(duì)象,采用TPM常規(guī)劑量單藥治療3個(gè)月,未發(fā)現(xiàn)對(duì)2歲以上兒童骨代謝有影響。治療6個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組患兒的血鈣及BMD較治療前明顯降低,差異有顯著性(P＜0.05)。托吡酯影響骨代謝的機(jī)理可能為:托吡酯因其碳酸酐酶抑制作用可導(dǎo)致代謝性酸中毒,代謝性酸中毒一方面可以干擾1,25-(OH)2D3的合成、抑制腸道對(duì)鈣、磷的吸收,使血漿鈣、磷水平下降,骨形成減少;另一方面骨組織為了緩解體內(nèi)蓄積的過(guò)多酸性物質(zhì),骨的自身組織吸收增加。骨組織中的碳酸鹽與磷或其他陰離子交換,被釋放到細(xì)胞外液中,骨組織中的Ca2+與Mg2+和細(xì)胞外液中的H+(或Na+)交換,結(jié)果骨組織中的Na+、H+及枸櫞酸增多,而Ca2+及P3-減少,骨組織加速溶解吸收,骨鈣被慢性消耗,導(dǎo)致骨病。

堿性磷酸酶是最常用的成骨作用的生化指標(biāo),但缺乏組織特異性。目前最好的檢測(cè)方法為用免疫放射法檢測(cè)骨源性堿性磷酸酶(BAP),BAP由成骨細(xì)胞分泌,是骨形成的特異性指標(biāo),可排除肝膽疾病引起的骨代謝異常。骨是由骨礦物質(zhì)和骨基質(zhì)兩大部分組成。鈣、磷是最重要的骨礦成分。臨床通過(guò)測(cè)定血、尿中這些礦物質(zhì)的含量可以間接了解骨代謝的狀況。超聲波骨量測(cè)定法測(cè)量左側(cè)脛骨中段及橈骨遠(yuǎn)端的骨密度,結(jié)果以聲速(speed of sound,SOS)的Z值表示。它不僅對(duì)骨密度,對(duì)骨質(zhì)也可以進(jìn)行評(píng)價(jià),且價(jià)格較低、不受射線(xiàn)影響、操作簡(jiǎn)單。但目前定量超聲測(cè)量還不能取代已有的骨密度測(cè)量方法,在骨代謝發(fā)生改變時(shí),用傳統(tǒng)的骨密度來(lái)檢測(cè)骨代謝,一般要2～3年才有典型的變化,所以需要長(zhǎng)期臨床追蹤觀(guān)察。而由于本研究樣本量較小,隨訪(fǎng)期短,抗癲癇藥對(duì)兒童骨代謝影響程度如何,尚需擴(kuò)大樣本,在控制影響因素、選擇適宜的BMD測(cè)量部位及方法、選用特異的骨生化指標(biāo)對(duì)癲癇患兒進(jìn)行前瞻性研究,以評(píng)估抗癲癇藥對(duì)骨代謝的影響及程度,并進(jìn)一步建立特異的監(jiān)測(cè)手段和治療指南。

雖然目前對(duì)服用抗癲癇藥物的人群何時(shí)開(kāi)始檢測(cè)、何時(shí)開(kāi)始加服鈣和維生素D及其劑量多少目前也無(wú)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí),但許多學(xué)者同意應(yīng)積極進(jìn)行干預(yù)。因此,對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用托吡酯的患兒,定期監(jiān)測(cè)其BMD和骨生化指標(biāo),給以補(bǔ)充維生素D和鈣劑改善骨代謝異常,從而提高患者生活質(zhì)量。

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