姜杰 黃錦遠(yuǎn)

（廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院普通外科 廣東湛江 524002）

原發(fā)性肝癌(primary carcinoma of the liver)為我國常見的惡性腫瘤之一,容易發(fā)生早期肝內(nèi)轉(zhuǎn)移,死亡率較高,肝癌的侵襲性轉(zhuǎn)移特性是導(dǎo)致其高死亡率的主要原因之一。因此盡管對高危人群的肝癌普查,使肝癌能夠早發(fā)現(xiàn)、早治療,但仍有相當(dāng)一部分病人出現(xiàn)術(shù)后肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。近年來緩釋抗腫瘤制劑的研究取得了較大的進(jìn)展,中人氟安是國內(nèi)外新劑型藥物,系采用氟尿嘧啶作原料,生物組織相容性好的醫(yī)用高分子聚合物做骨架制成的新型固體緩釋植入劑,既改變了藥物代謝動力學(xué)特點,又改變了給藥途徑。本研究擬在觀察肝癌患者術(shù)后殘肝斷面中人氟安植入對肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響,以及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院外科2005年1月至2009年1月經(jīng)手術(shù)探查均能完整切除之肝細(xì)胞癌共63例,其中男40例,女23例;年齡29～75歲,平均50.2歲。按2001年全國肝癌會議制定的分期:Ia期9例;Ib期20例;IIa期21例;IIb期13例。術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查無肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移,所有患者均行剖腹探查,術(shù)中病理檢查證實為肝細(xì)胞癌,手術(shù)均能完整切除,局部淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移。所有患者術(shù)前均未接受任何放射治療或化學(xué)治療,生命體征平穩(wěn),心、肺、腎功能無明顯異常。63例病人隨機(jī)分為2組,I組:普通化療組,患者于肝癌肝葉部分切除術(shù)后行常規(guī)化療,術(shù)后4周開始給予靜脈滴注5-氟尿嘧啶,按體重20mg/kg,連用5d;II組:緩釋劑組,患者于肝癌肝葉部分切除(癌腫完整切除)術(shù)中殘肝斷面按200mg/dm2劑量(總量在200～600mg)植入5-氟尿嘧啶緩釋劑局部化療(5-氟尿嘧啶緩釋劑由安徽中人科技有限責(zé)任公司提供)。

1.2 方法

所有患者均分別于術(shù)前1d、術(shù)后28d(常規(guī)化療開始前1d)、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月和術(shù)后1年,清晨空腹時靜脈采血,測定肝功能指標(biāo):轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、凝血酶原時間、AFP水平;常規(guī)化療后1個月所有病人行B超檢查,每3個月行增加CT檢查,觀察腫瘤有無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。觀察患者肝區(qū)疼痛、惡心、嘔吐、黃疸、上消化道出血、感染、感性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生率?；颊叱鲈汉箅S訪1年,觀察患者行為狀況、腫瘤復(fù)發(fā)、死亡率等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件分析處理數(shù)據(jù),計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x ±s)表示,采用t檢驗,P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 2組患者性別、年齡、臨床分期方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 各觀察點患者肝功能水平比較

各組病人手術(shù)前及術(shù)后28dALT、AST、TBL、PT水平無顯著差異(P＞0.05);與I組相比,II組術(shù)后3個月、6個月、1年的ALT、AST、TBL、PT水平均顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(表1)。

2.3 各觀察點患者血清AFP水平比較

術(shù)前2組患者的AFP水平無顯著差異,術(shù)后均明顯降低,隨之緩慢升高,II組術(shù)后各時間點的AFP水平均明顯低于I組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(表2)。

2.4 術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率變化

術(shù)后28d,I組發(fā)現(xiàn)一例患者有新發(fā)腫瘤,占病人總數(shù)的3.1%,II組未發(fā)現(xiàn)新腫瘤;術(shù)后3個月復(fù)查,I組累計3例發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,占9.3%,II組發(fā)現(xiàn)2例,占6.4%;術(shù)后6個月,I組累計9例發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,占28.1%,II組累計發(fā)現(xiàn)5例,占16.1%;術(shù)后1年,I組累計發(fā)現(xiàn)17例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,占53.1%,II組累計發(fā)現(xiàn)10例,占32.2%。與I組相比,II組術(shù)后各時間的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率均明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(表3)。

表1 2組病人不同時間肝功能水平比較(x±s)Table1 The two groups of patients’ liver function at different times(x±s)

表2 各觀察點患者血清AFP(g/L)水平比較(x±s)Table2 The two groups of patients’AFP at different times(x±s)

2.5 2組患者術(shù)后副作用隨訪結(jié)果

緩釋劑組31例中,肝區(qū)疼痛15例,惡心、嘔吐20例,黃疸、上消化道出血2例,感染5例;普通化療組32例中,肝區(qū)疼痛18例,惡心、嘔吐25例,黃疸、上消化道出血5例,感染6例,感性腦病1例,患者出院后隨訪1年,緩釋劑組1例患者死亡,普通化療組死亡3例。普通化療組的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率均高于緩釋劑組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率變化(%)Table3 The transfer and recurrence rate of two groups patients(%)

3 討論

肝癌是死亡率僅次于胃癌、食道癌的第三大常見惡性腫瘤,早期發(fā)現(xiàn)的肝癌,仍以手術(shù)治療為主,但術(shù)后必須輔以相應(yīng)的綜合治療,預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。化療是治療惡性腫瘤的主要手段之一,但大量的化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也會對肝細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性,引起肝細(xì)胞損傷、變性、壞死及膽汁淤積等改變,嚴(yán)重影響了化療的正常進(jìn)行,使患者的生存率及生活質(zhì)量均有下降。因此,改善化療藥物的肝臟毒性具有重要的臨床意義[1]。

5-氟尿嘧啶是一種廣譜的抗腫瘤藥,采用全身化療,有效率只有20%,且并發(fā)癥較多[2]。對現(xiàn)有藥物采用新的藥物傳遞系統(tǒng)進(jìn)行給藥,顯著改善藥物療效、安全性及病人依從性是目前的研究熱點。而空腹給藥這種藥物傳遞系統(tǒng)所帶來的好處是在要治療的部位給予預(yù)先計算好的藥量,并限制這些藥影響其他器官。進(jìn)入全身循環(huán)的藥量理論上應(yīng)是很少的,因此較少引起不良反應(yīng)。氟尿嘧啶緩釋劑既可延長藥物與腫瘤細(xì)胞的作用時間,又可使高濃度的藥物直接作用于腫瘤部位,降低全身毒副反應(yīng)[3]。姜福全通過對良種家兔的研究證實了氟尿嘧啶緩釋劑腹腔內(nèi)緩釋化療明顯延長了門靜脈血液中有效濃度的持續(xù)時間,增大了濃度曲線中的曲線下面積,表明腹腔內(nèi)緩釋化療還具有明顯提高門靜脈血液的化療藥物作用時間,減少肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)生幾率,改善預(yù)后[4]。大多數(shù)區(qū)域化療將在術(shù)前和圍手術(shù)期進(jìn)行,而不僅僅在術(shù)后[5]。趙鐵軍[6]等觀察發(fā)現(xiàn)術(shù)中局部應(yīng)用5-氟尿嘧啶緩釋顆粒具有療效高、毒副作用小、對病人生活質(zhì)量影響小等優(yōu)勢。謝斌等[7]研究發(fā)現(xiàn)肝癌切除術(shù)后殘肝斷面氟尿嘧啶緩釋劑局部植入AFP、MMP-9的水平,有效抑制殘肝發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移;同時對患者的肝功能、細(xì)胞免疫功能影響小,有利于患者術(shù)后免疫功能的及時恢復(fù),是防止肝癌術(shù)后肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的一種極具有臨床價值的新療法。

本研究顯示肝癌患者術(shù)中植入氟尿嘧啶緩釋劑局部化療組術(shù)前ALT、AST、TBL、PT、AFP水平無明顯差異(P＞0.05),術(shù)后各個觀察點均明顯低于靜脈化療組((P＜0.05)(表1,表2),證明了氟尿嘧啶緩釋劑局部化療給藥能夠明顯減低肝毒性,與傳統(tǒng)的5-氟尿嘧啶靜脈化療相比,其藥物肝損害性明顯降低,尤以術(shù)后1年為甚,提示與全身靜脈化療相比,氟尿嘧啶局部化療能夠明顯降低肝毒性、保護(hù)肝功能,尤以遠(yuǎn)期影響顯著。本研究還發(fā)現(xiàn)緩釋劑局部化療組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯低于常規(guī)靜脈化療組(P＜0.05)(表3)。提示肝癌術(shù)后早期局部植入緩釋劑化療,不僅可以產(chǎn)生抗腫瘤的效果,又可有效防止術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。與普通化療相比,局部植入緩釋劑還可以有效減少化療并發(fā)癥,增加患者的耐受性與依從性,從而增強(qiáng)療效,降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。

綜上所述,我們認(rèn)為肝癌術(shù)后殘肝斷面植入5-氟尿嘧啶緩釋劑化療與常規(guī)靜脈化療相比,肝毒性明顯降低,對肝功能損害較小;能夠明顯降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率;減少化療并發(fā)生的發(fā)生率和死亡率,對肝癌術(shù)后治療和預(yù)防復(fù)發(fā)具有重要的臨床價值。當(dāng)然本研究病例有限,入選的病例僅代表了部分心肺腎功能正常且能夠手術(shù)切除的早期肝癌病例,對于中晚期無法手術(shù)或手術(shù)無法完全切除的病例,本研究缺乏必要的數(shù)據(jù)支持,在以后的工作中,我們會加強(qiáng)這方面的研究與觀察,進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其更廣闊的臨床應(yīng)用價值。

[1] 張瑞星,殷飛,高洪生,等.復(fù)方甘草酸苷對原發(fā)性肝癌肝功能損害的療效觀察[J].中國藥房,2005,16(24):1889.

[2] 孔勇.腹腔內(nèi)化療對結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的療效觀察[J].右江醫(yī)學(xué),2005,33(3):237.

[3] 王爭,陳錦先,王平志.術(shù)中局部使用氟脲尿嘧啶緩釋劑對進(jìn)展期大腸癌化療安全性研究[J].外科理論與實踐,2005,10(3):476～478.

[4] 姜福全.5-氟尿嘧啶腹腔內(nèi)緩釋化療的臨床基礎(chǔ)研究[J].第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位論文,2006.

[5] Muller H,Hilger R.Curative and palliative aspects of regional chemotherapy in combination with surgery[J].Support Care Cancer,2003,11:1～10.

[6] 趙鐵軍,李衛(wèi),王愛中,等.胃癌局部緩釋化療與全身化療的療效觀察[J].腹部外科,2007,20(2):56～58.

[7] 謝斌,吳剛,唐春.肝癌切除術(shù)后殘肝斷面5-氟尿嘧啶緩釋劑植入對肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的影響[J].肝膽外科雜志,2007,15(6):97～99.