郝紅兵，馬 辛(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院藥劑科，北京 100088)

近年來，精神疾病在全球范圍內(nèi)呈逐年增多的趨勢(shì)，據(jù)調(diào)查顯示其發(fā)病率為15.1%。精神科新藥臨床使用不斷增多，ADR呈現(xiàn)出新的特點(diǎn)。本文對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院2008—2009年上報(bào)的ADR進(jìn)行分類匯總、統(tǒng)計(jì)分析，以期發(fā)現(xiàn)在精神疾病治療中ADR發(fā)生的內(nèi)在特點(diǎn)及規(guī)律性，為臨床醫(yī)師更安全、合理地使用藥品提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2008—2009年我院上報(bào)的314例ADR報(bào)告。

1.2 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用ADR監(jiān)測(cè)中心的ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

根據(jù)ADR/事件報(bào)告表，分別對(duì)發(fā)生 ADR人群的患者性別、年齡、疾病診斷、給藥途徑、ADR報(bào)表分類及其藥品使用情況、ADR涉及器官或系統(tǒng)、引起ADR最多的前10種藥物及主要臨床表現(xiàn)等用Excel進(jìn)行頻數(shù)分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR患者性別、年齡與疾病診斷

314例患者中，男性 136例，占 43.31%;女性 178例，占56.69%。年齡最小為7歲，最大為84歲，21～40歲ADR發(fā)生率最高。疾病診斷分別為:精神分裂癥159例，占50.64%，情感障礙 108例，占 34.39%，注意缺陷多動(dòng)障礙 22例，占7.01%，腦器質(zhì)性精神障礙4例，占1.27%，抽動(dòng)穢語綜合癥6例，占1.91%，神經(jīng)癥12例，占3.82%，帕金森綜合征2例，占0.64%，藥物依賴1例，占0.32%。所有患者的診斷均以“國際疾病分類”(ICD-10)為標(biāo)準(zhǔn)，詳見表1。

表1 ADR患者年齡分布Tab 1 Age distribution of ADR cases

2.2 ADR報(bào)表分類及藥品使用情況

在314例ADR報(bào)告中，一般的ADR為293例，占93.31%;嚴(yán)重ADR為21例，占6.69%。懷疑與引起ADR相關(guān)的藥品品種共涉及62個(gè)，絕大部分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥。其中，懷疑1種藥物207例，占65.92%;2種藥物67例，占21.34%;3種藥物25例，占7.96%;4種藥物15例，占4.78%。

2.3 ADR的給藥途徑分布

在314例ADR報(bào)告中，口服給藥引起的 ADR為296例，占構(gòu)成比的94.27%;肌內(nèi)注射11例，占構(gòu)成比的3.50%;靜脈滴注6例，占構(gòu)成比的1.91%;靜脈注射1例，占構(gòu)成比的0.32%。

2.4 ADR涉及的器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

在314例 ADR報(bào)告中，涉及最多的為神經(jīng)系統(tǒng)，占29.71%;其次為消化系統(tǒng)，占27.43%，見表2。

2.5 引起ADR最多的前10種藥物及主要臨床表現(xiàn)

在314例ADR報(bào)告中，懷疑引起ADR最多的藥物是喹硫平，其次為齊拉西酮。常見的ADR有:肝功能異常、白細(xì)胞減少、皮疹、嗜睡、心律失常、震顫、惡心嘔吐、閉經(jīng)等，見表3。

3 討論

在本次調(diào)查的314例ADR中，女性的發(fā)生率高于男性，與田德薔等［1］報(bào)道相一致。從年齡分布看，發(fā)生率最高的為21～40歲，這主要與該年齡段在我院接受藥物治療的人數(shù)多有關(guān)。我院住院患者中精神分裂癥患病占多數(shù)，年齡多為青壯年，亦與報(bào)道［2］相吻合。大于60歲的老年人 ADR發(fā)生率最低，可能與我院老年住院患者相對(duì)較少、醫(yī)生用藥相對(duì)謹(jǐn)慎、用藥劑量相對(duì)較小及我院住院老人精神科之外的軀體合并癥少有關(guān)。

表2 ADR涉及的器官和(或)系統(tǒng)Tab 2 Organs or systems involved in ADR

由314例ADR報(bào)表及其藥品使用情況分析，一般ADR占93.31%;嚴(yán)重ADR占6.69%。ADR發(fā)生率最高的前10位藥品全部屬于神經(jīng)系統(tǒng)用藥，且涵蓋了我院所有的5種新型非典型抗精神病藥，這與我院為精神科?？漆t(yī)院，非典型抗精神病藥使用比例大，5種新型非典型抗精神病藥均為我院重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種有關(guān)。奧氮平引起的肝功能異常的 ADR最多，占25%;富馬酸喹硫平引起白細(xì)胞減少最多，占45.45%;艾司西酞普蘭引起的性功能障礙最多，占66.67%;利培酮?jiǎng)t最易引起高催乳素血癥，與報(bào)道［3］相吻合。以上 ADR的發(fā)生還與以下因素有關(guān):藥物本身的作用特點(diǎn);醫(yī)院的藥品種類;藥物品種的多少;醫(yī)生的用藥習(xí)慣;對(duì)ADR報(bào)表的認(rèn)知度;是否是醫(yī)院的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種等。在引起ADR的前10位藥品中沒有抗感染等其他種類的藥物，主要是因?yàn)槲以簽榫窨茖？漆t(yī)院，無手術(shù)及較長期的嚴(yán)重感染患者，抗生素使用品種少，且用藥時(shí)間相對(duì)短暫。ADR的出現(xiàn)除常規(guī)用法外，還與加藥速度過快，合并用藥過多、患者對(duì)藥物的敏感性及患者為難治性患者用藥時(shí)劑量相對(duì)較大等因素有關(guān)。例如:(1)拉莫三嗪片(利必通)的藥品說明書中明確寫到:單藥治療的初始劑量是25 mg，1日1次，連服2周;為降低發(fā)生皮疹的危險(xiǎn)，初始劑量不要超過上述要求。對(duì)合用丙戊酸鈉的患者，首2周本藥的初始劑量為25 mg，隔日服用。314例ADR患者中有1位就是因?yàn)橥瑫r(shí)服用拉莫三嗪片(利必通)、丙戊酸鈉緩釋片(德巴金)、碳酸鋰。其利必通的初始劑量為1日50 mg，連服5 d;5 d后加量至1日100 mg，連服4 d;服用藥物的第9 d，患者出現(xiàn)了全身皮疹，伴高熱40℃。后經(jīng)抗感染、抗過敏輸液等治療，1周后皮疹消退，體溫正常。拉莫三嗪片的藥品說明書中注意事項(xiàng)下也明確闡述:皮疹總的危險(xiǎn)性與下列因素很有關(guān)系:拉莫三嗪的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量;同時(shí)應(yīng)用丙戊酸鈉使拉莫三嗪的平均半衰期增加約2倍。無疑，本例ADR和用藥初始劑量過大和聯(lián)用德巴金密切相關(guān)。(2)絕大多數(shù)藥物是經(jīng)肝藥酶代謝的，合用藥物過多必然會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，甚至造成肝損害。有1例合用氯氮平1日600 mg、利培酮口服液1日6.5 mL與勞拉西泮1日1.5 mg的患者，單看3種藥物的劑量都在正常范圍之內(nèi)，但合用后，造成肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，且氯氮平的血藥濃度顯著增加，為2 128.2 ng·mL-1，超過正常值上限的1倍以上，患者隨時(shí)都有發(fā)生癲癇大發(fā)作的危險(xiǎn)。主要原因有2點(diǎn):①由于藥物相互作用，氯氮平、利培酮均是通過 CYP2D6代謝的，兩者競(jìng)爭(zhēng)代謝酶，使氯氮平代謝減少，血藥濃度升高，造成氯氮平中毒。②3藥均是通過肝臟代謝，3藥合用后加重了肝臟負(fù)擔(dān)，使肝功能出現(xiàn)異常，反過來又影響了藥物的正常代謝。(3)1例患者服用氯丙嗪23年，劑量從1日150～600 mg不等。1997年起，每晚服用150 mg，直至2008年8月患者出現(xiàn)視物模糊，眼前看東西好像有一層紗一樣，查眼底發(fā)現(xiàn)患者眼晶狀體可見彌漫性顆粒沉著物，給予換藥處理。換藥后患者的視物模糊并沒有得到緩解。此ADR與用藥時(shí)間過長，服藥總量過大有關(guān)［4］。

表3 引起ADR最多的前10種藥物及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 Top 10 drugs in terms of ADR incidence and the major clinical manifestations

由給藥途徑看出，口服藥發(fā)生的 ADR最多，主要與精神科用藥多數(shù)為口服劑型，注射劑應(yīng)用很少有關(guān)，也符合能口服就不注射的用藥原則。

由表2看出，我院發(fā)生的ADR大多較重，絕大多數(shù)患者的癥狀、體征明顯，經(jīng)治療后大多數(shù)癥狀減輕或痊愈，但也有些患者后遺癥狀明顯，雖經(jīng)過減藥、停藥或藥物治療，短期癥狀未見明顯改善。如:遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、體重增加、閉經(jīng)等。由于ADR給患者造成的危害是顯而易見的，因此，造成了許多患者用藥依從性較差，自行停藥引起患者精神癥狀反復(fù)。而錐體外系反應(yīng)、頭疼頭暈、惡心嘔吐等 ADR可以用緩慢加藥的方式來減免。對(duì)體重增加的患者，要配合健康教育，使患者自覺控制飲食、合理膳食，適量運(yùn)動(dòng)，減少體重增加。對(duì)于發(fā)生率最高的幾個(gè)常見癥狀，如:肝功能異常的患者，要盡量減少合用藥物，盡量使用藥物的最低有效劑量，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)。對(duì)皮疹、心動(dòng)過速、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的患者，應(yīng)制定出治療的臨床路徑，在ADR發(fā)生的最初階段給予相應(yīng)的治療或及時(shí)減、停原治療藥物，把ADR消滅在萌芽狀態(tài)。這樣，既可避免ADR加重給患者帶來精神上和軀體上的痛苦，同時(shí)也可以減少治療費(fèi)用。

總之，精神疾病?？漆t(yī)院發(fā)生的ADR多涉及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚等感覺器官、循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等，給患者造成的危害較大，臨床應(yīng)給予高度關(guān)注和及時(shí)治療。關(guān)鍵是重視 ADR監(jiān)測(cè)工作，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理。避免加藥速度過快，合用藥物過多，避免不合理用藥，嚴(yán)格按照藥品說明書用藥，努力減少ADR的發(fā)生，促進(jìn)合理用藥。

［1］ 田德薔，陳曉紅，趙志剛，等.我院120例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析 ［J］.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2009，9(1):70.

［2］ 舒 良.精神分裂癥防治指南［M］.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2008.

［3］ Correll CU，Carlson HE.Endocrine and metabolic adverse effects ofpsychotropic medications in children and adolescents［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2006，45(7):771.

［4］ 張繼志.精神藥物的合理應(yīng)用［M］.第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:356.