李錦蘭，吳春燕，李 晶，朱明武，姚 麗，劉俊影

黑龍江省大慶油田總醫(yī)院兒科，黑龍江大慶 163001

近年來研究發(fā)現(xiàn)促紅細胞生成素及其受體存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腦脊液中，對神經(jīng)細胞起營養(yǎng)作用并與腦發(fā)育密切相關。研究發(fā)現(xiàn)外源性促紅細胞生成素能通過血-腦脊液屏障，改善缺氧、缺血、出血、外傷所致的腦損傷，臨床研究發(fā)現(xiàn)促紅細胞生成素對成年腦中風以及新生兒缺氧缺血性腦病均有保護作用[1-2]。為了探討紅細胞生成素在臨床治療新生兒缺氧缺血性腦病的效果，本文進行了相關研究，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年10月～2010年10月在我院新生兒科住院治療的缺氧缺血性腦病新生兒患兒，共80例，均根據(jù)《實用新生兒學》（第3版）新生兒缺氧缺血性腦病診斷和臨床分度標準進行確診及分度，研究對象均符合以下條件：37周≤胎齡＜42周，2.5 kg≤出生體重＜4.0 kg；生后 72 h內(nèi)住院；臨床分度為中重度；入院前未進行任何治療，治療前至少進行一種影像學檢查；無嚴重先天性異常，如膈疝、染色體異?；蚰X發(fā)育不全等；無頭部產(chǎn)傷或顱骨骨折而導致大量顱內(nèi)出血；母親無嚴重心、肺及腎臟疾病。將符合條件的80例患兒隨機分為治療組（40例）和對照組（40例）。兩組患兒胎齡、出生體重、性別構成、新生兒缺氧缺血性腦病病情嚴重程度、喂養(yǎng)方式、早期家庭干預方式、父母文化程度、家庭經(jīng)濟狀況、居住環(huán)境等一般情況，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

治療組和對照組均按《新生兒缺血缺氧性腦病治療方案（草案）》[3]進行常規(guī)治療，治療組在此基礎上于生后第3天應用促紅細胞生成素（商品名：雪達升，規(guī)格：3 000 IU/支，生產(chǎn)廠家：哈藥集團生物工程有限公司，批準文號：國藥準字S20050090），每次300 IU/kg，首次皮下注射，以后靜脈注射，每周3次，連續(xù)2周。所有患兒于生后14 d由專業(yè)人員進行NBNA測定一次，于生后10個月由專業(yè)人員采用Gesell量表及Bayley嬰幼兒發(fā)展量表評定。

1.3 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，組間計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩樣本均數(shù)比較應用兩個獨立樣本的t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒在生后14 d的NBNA評分比較

見表1。

表1 兩組患兒在生后14 d的NBNA評分比較（ ±s，分）

組別 例數(shù)40 40 NBNA評分行為能力 被動肌張力主動肌張力 原始反射 一般評估治療組對照組t值 P值10.220±1.673 9.470±1.732 2.137＜0.05 8.290±1.592 7.360±1.663 2.856＜0.01 8.050±1.465 7.120±1.349 3.796＜0.01 4.570±1.956 3.820±1.827 2.044＜0.05 6.130±1.469 5.210±1.417 3.12＜0.01

2.2 兩組患兒在生后10個月時Gesell量表DQ分值比較見表2。

表2 兩組患兒在生后10個月Gesell量表DQ分值比較（ ±s，分）

表2 兩組患兒在生后10個月Gesell量表DQ分值比較（ ±s，分）

精細運動DQ大運動能區(qū) 能區(qū) 語言能區(qū) 個人社交能區(qū)社會適應能區(qū)治療組對照組t值P值組別 例數(shù)40 40 90.09±7.78 85.11±6.50 3.211＜0.01 90.33±6.78 87.14±6.62 2.286＜0.05 93.07±6.27 88.66±5.87 3.316＜0.01 94.89±5.16 89.73±6.87 3.930＜0.01 92.98±7.34 88.98±7.71 2.316＜0.05

2.3 兩組患兒在生后10個月Bayley嬰幼兒發(fā)展量表智能發(fā)育指數(shù)（MDI）、運動發(fā)育指數(shù)（PDI）比較

見表3。

表3 兩組患兒在生后10個月Bayley嬰幼兒發(fā)展量表MDI、PDI比較（ ±s，分）

表3 兩組患兒在生后10個月Bayley嬰幼兒發(fā)展量表MDI、PDI比較（ ±s，分）

治療組對照組t值P值組別 例數(shù)40 40 MDI 92.82±7.02 89.36±6.96 2.291＜0.05 PDI 94.43±5.71 90.35±6.87 2.926＜0.01

3 討論

新生兒缺氧缺血性腦病是指各種圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導致胎兒或新生兒腦損傷，是引起新生兒急性死亡和慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因之一。目前常規(guī)治療方案為三項支持治療（維持良好的通氣功能、維持腦和全身良好的血流灌注、維持血糖在正常高值）和三項對癥治療（控制驚厥、治療腦水腫及消除腦干癥狀）。近年來，重組人紅細胞生成素的非造血作用逐漸被認識，已證實在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有紅細胞生成素及紅細胞生成素受體的基因表達[4]，并發(fā)現(xiàn)紅細胞生成素具有神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)保護及調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育的作用[5]。但其神經(jīng)保護的確切機制仍不明了，可能涉及以下幾個方面[6]：①減輕興奮性氨基酸的細胞毒性；②抑制NO的過度合成；③抗凋亡作用，可能通過增強抗凋亡基因Bcl-xL的表達來阻止海馬CA1區(qū)域的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡；④減輕炎癥反應。EPO還具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，促進神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成，可能與其改善長期的認知功能有關。EPO及其受體在腦缺氧缺血性損傷時起內(nèi)源性保護作用，同時給予外源性EPO可加強其對神經(jīng)元的保護[7]。Brines等[8]在大腦缺血前和缺血后6 h將重組人紅細胞生成素直接注入腦缺血嚙齒動物的大腦中，觀察到在大腦毛細血管上有促紅細胞生成素受體的大量表達，并觀察到重組人紅細胞生成素可減輕50%～75%的大腦損傷，這可能給循環(huán)中的重組人紅細胞生成素通過血-腦屏障進入大腦提供途徑。本研究應用促紅細胞生成素對于新生兒缺氧缺血性腦病進行早期治療，發(fā)現(xiàn)患兒生后14 d時治療組NBNA評分顯著高于對照組，生后10個月時Gesell量表及Bayley嬰幼兒發(fā)展量表評定結(jié)果治療組均顯著優(yōu)于對照組，提示促紅細胞生成素能促進新生兒缺氧缺血性腦病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的早期恢復，并且對其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有遠期影響。既往應用促紅細胞生成素治療早產(chǎn)兒貧血已持續(xù)很多年，未見嚴重不良反應報道?？滴那宓萚2]應用EPO治療新生兒缺氧缺血性腦病后除Hb、Ret有升高外，血壓、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、PLT等與對照組無明顯差異，也未見皮疹、發(fā)熱、呼吸急促等不良反應。故促紅細胞生成素治療新生兒缺氧缺血性腦病療效肯定，可臨床推廣。

[1]Ehrenreich H,Hasselblatt M,Dembowski C,et al.Erythropoietin therapy for acute stroke is both safe and beneficial[J].Mol Med,2002,8(8)：495-505.

[2]康文清,朱長連,熊虹,等.重組人促紅細胞生成素治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效[J].實用兒科臨床雜志,2006,21(2)：86-87.

[3]金漢珍,黃德珉,官希吉,等.實用新生兒學[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2003：766-771.

[4]Dame C,Juul SE,Christensen RD.The biology of erythropoietin in the centralnervoussystem and itsneurotrophie and neuroprotective potential[J].Biol Neonate,2001,79(3-4)：228-235.

[5]Siren AL,Knerlich F,Poser W,et al.Erythropoietin and erythropoietin receptor in human ischemic/hypoxic brain [J].Acta Neuropathol(Berl),2001,101(3)：271-276.

[6]Li F,Chong ZZ,Maiese K.Erythropoiet in on a tightrope：balancing neuronaland vascularprotection between intrinsicand extrinsic pathways[J].Neurosignals,2004,13(6)：265-289.

[7]許鋒,姜紅,周春清,等.促紅細胞生成素對新生鼠缺氧缺血性腦損傷后神經(jīng)干細胞的影響[J].中國新生兒科雜志,2010,25(2)：94-97.

[8]Brines ML,Ghezzi P,Keenan S,et al.Erythropoietin erosses the bloodbrain barrier to protect against experimental brain injury [J].Proc Natl Acad Sci USA,2000,97(19)：10526-10531.