李晨瀟，黃新華，何思為，王德成

復旦大學上海醫(yī)學院教育部/衛(wèi)生部醫(yī)學分子病毒學重點實驗室，上海 200032

過去幾十年中，人們在病原體與宿主相互作用的研究領(lǐng)域取得長足進展。病原體可通過多種途徑存活，如阻止吞噬體與溶酶體的融合[1]、分泌多種分泌性因子抑制宿主呼吸爆發(fā)[2]、影響細胞骨架組裝[3]或調(diào)控宿主細胞凋亡[4]。近年來，病原體通過調(diào)控宿主細胞周期致病的機制引起廣泛關(guān)注，研究表明病原體感染后導致的細胞周期紊亂是疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)。

研究病原體入侵對宿主細胞周期的影響，對理解病原體的致病策略和機制非常重要。本文就病原體入侵宿主后對宿主細胞周期的影響進行分類，闡述其作用機制，并概括宿主細胞周期紊亂后的可能結(jié)局及該結(jié)局在病原體致病中的作用。同樣，宿主也可通過細胞周期采取一系列措施對抗病原體。系統(tǒng)闡明細胞周期在病原體致病中的作用，不僅有利于拓寬對病原體致病機制的認識，還能為傳染病防治提供新的視角，對新藥研制等也有潛在價值。

1 病原體調(diào)控細胞周期的機制

細胞周期是細胞從上次分裂結(jié)束到下次分裂結(jié)束經(jīng)歷的過程，包括4個時期：G1期、S期、G2期和M期。G1期為DNA合成前期，細胞不斷生長。S期為DNA合成期，細胞從二倍DNA經(jīng)過一次復制變成四倍DNA。G2期為DNA合成后期，合成一些必要的蛋白，為有絲分裂做準備。M期是細胞進行有絲分裂時期，染色體一分為二，分裂為2個子細胞。細胞再根據(jù)相應(yīng)的信號，進入暫停分裂的靜息期(G0期)，或者繼續(xù)增殖、分化。

細胞周期的有序進行是在細胞本身和環(huán)境因素的嚴格控制下完成的。其中，最關(guān)鍵的3類調(diào)控因子是細胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)、細胞分裂周期(cell division cycle，CDC)蛋白以及細胞周期素(cyclin)。這些調(diào)控因子構(gòu)成復雜的網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控細胞周期主要事件。此外，細胞中還存在檢測點(check point)，對細胞周期的運行嚴格監(jiān)控。DNA損傷導致復制不完全或紡錘體形成異常，周期被阻斷。只有當故障修復完成后，細胞周期才能繼續(xù)進行。這些檢測點包括未復制的DNA檢測點、紡錘體組裝檢測點、染色體分離檢測點、DNA損傷檢測點[5]。從G1期到S期、G2期到M期是細胞周期調(diào)控的2個關(guān)鍵時期。一旦細胞周期失控，染色體發(fā)生異常，如缺失、重排等，則導致疾病發(fā)生[6]。研究表明，一些病原菌感染宿主細胞后，直接或間接影響其細胞周期，導致紊亂，進而改變宿主細胞分化、增殖等進程，最終有利于病原菌存活、繁殖[7]。

細胞周期是細胞的基本生活規(guī)律，一經(jīng)啟動便有序進行。它具有單向性、階段性和時相性的特點。作為一個有序的活動，細胞周期活動中任何一點失誤對細胞都是災(zāi)難性的。有結(jié)果表明，病原體調(diào)控宿主細胞周期以有利于自身增殖和(或)阻礙宿主細胞正常功能，這在致病過程中可能扮演重要角色。

1.1 G0/G1期

G1期內(nèi)存在細胞周期檢查點，即R點(restriction point)。細胞需通過檢查點才能繼續(xù)DNA合成，否則退回靜息期。潰瘍分枝桿菌(Mycobacteriaulcerans)感染后可導致皮膚和軟組織廣泛破壞。Small等[8]報道其分泌的毒力因子mycolactone能引起L929細胞周期受阻于G0/G1期。Lai等[9]首次報道用卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)感染培養(yǎng)的人支氣管上皮細胞，誘導細胞周期停滯在G0/G1期，促進凋亡。Albrecht等[10]報道人巨細胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)感染人胚肺成纖維細胞，能阻止細胞DNA合成，停滯在G1晚期。HCMV可引起cyclin E/CDC2激酶高表達，激活核苷酸代謝及其他生物合成過程，為病毒復制提供有利條件。

1.2 G1/S期

Cyclin D1是G1/S期監(jiān)控點重要的正向調(diào)控因子，其與CDK4/6形成激酶復合物，使細胞進入S期。 Shirin等[11]報道，幽門螺桿菌(Helcobacterpylori)感染胃癌AGS細胞系可通過上調(diào)周期蛋白抑制劑P27KIP1表達，使細胞周期停在G1/S期，并誘導凋亡?？滤_奇病毒B3(coxsackievirus B3，CVB3)是一種腸道病毒，感染后能使細胞周期停滯在G1/S期，這可能與cyclin D1泛素依賴的蛋白水解增加有關(guān)[12]。人皰疹病毒(human herpesvirus，HHV)可在宿主體內(nèi)潛伏或持續(xù)感染。HHV-6B能引起宿主細胞G1/S期、G2/M期阻斷[13,14]，該阻斷與P53信號途徑無關(guān)[15]。

1.3 G2/M期

所有真核細胞從G2期進入有絲分裂期需CDC2激酶的激活，而CDC2的激活部分受其上Tyr15磷酸化的控制。Tyr15在G2晚期被Wee1激酶磷酸化，并迅速被CDC25酪氨酸磷酸酶去磷酸化，使細胞進入M期。CDC2受G2/M期DNA損傷和DNA修復檢查點的調(diào)控，一旦DNA受損或復制受阻，檢查點可阻止細胞進入G2期并進行修復。病毒同樣也可調(diào)控CDC2。由人類免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus type 1，HIV-1)編碼的病毒蛋白R(viral protein R，Vpr)使細胞阻斷在G2期，不通過DNA損傷檢查點，阻止CDC2磷酸化，其中蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)發(fā)揮重要作用[16]。

值得注意的是，一些細菌可分泌Ⅲ型毒力因子注入宿主細胞，使有絲分裂延遲或?qū)⒓毎芷谧钄嘣贕2/M期。邵峰等首先發(fā)現(xiàn)類鼻疽桿菌(Burkholderiapseudomallei)、腸道耶爾森菌(Yersiniapseudotuberculosis)等病原體的基因組可編碼同源性肽類，這些多肽可通過與木瓜蛋白酶類似的催化活性將真核細胞周期阻斷在G2/M期，并導致發(fā)病[17]。細胞致死性膨脹毒素(cytolethal distending toxin, CDT)具有DNase活性，可觸發(fā)DNA損傷檢查點，使細胞周期停滯在G2/M期[18,19]。與此相反的是，腸致病性大腸埃希菌(enteropathogenicEscherichiacoli, EPEC)和腸出血性大腸埃希菌(enterohemorrhagicEscherichiacoli, EHEC)分泌的周期抑制因子(cycle inhibiting factor, Cif)，可通過Ⅲ型分泌系統(tǒng)注入宿主細胞，不觸發(fā)DNA損傷檢查點，使細胞周期停滯在G2/M期[20]。但有研究報道，G2后期感染表達Cif的大腸埃希菌的細胞周期阻斷在G1期，而非G2/M期[21]。此外，志賀菌(Shigella)通過Ⅲ型分泌系統(tǒng)分泌的蛋白因子IpaB直接與Mad2L2結(jié)合，后者是一種細胞周期后期促進復合物(anaphase-promoting complex/cyclosome, APC/C)的抑制劑，從而抑制有絲分裂后期啟動復合物，引起有絲分裂延遲[22]。

綜上所述，細胞周期中相鄰時相的轉(zhuǎn)換，細胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)等方面的改變，都是在細胞本身及環(huán)境因素嚴格控制下有序進行的。細胞中多種蛋白參與該調(diào)控。病原體可直接或間接作用于宿主細胞，調(diào)控細胞周期相關(guān)重要因子或檢查點，多層次調(diào)控細胞周期。該調(diào)控呈宿主特異性和復雜性，由一些病原體分泌的毒力因子或編碼產(chǎn)物通過其特有機制而進行調(diào)控(表1)。

表1病原體及其相關(guān)毒力因子/蛋白對宿主細胞周期的調(diào)控

Tab.1Modulationofhostcellcyclebypathogensandtheirproducts

PathogenVirulence determinantCell lineEffectMechanismReferenceBCG-Human airway epitheliumG0/G1 stage block-[9]Hepatitis C virusNS2 proteinMammalian cellS stage block Down-regulation the expression of cyclin A[23]Coxsackievirus B3-HeLa cellG1/S stage blockDegradation the activity of cyclin D1 ubiquitin proteinase[12]Epstein-Barr virusGenotoxinMammalian cellG2/M stage blockInactivate a G2/M check point[24]Helicobacter pylori-Human stomach cellG1/S stage blockHighly express P27KIP1 and inhibit the activity of cyclin E/CDK2[25]Human cytomegalovirusIE86 proteinHuman fibroblastG1/S stage blockRegulate the expressions of cyclin E and cyclin A[26]Human herpesvirus 6B-Human epitheliumG1/S stage block-[15]Mycobacteria ulceransMycolactoneMacrophageG0/G1 stage block-[27]

2 病原體調(diào)節(jié)細胞周期對其自身和宿主的影響

2.1 自我修復

細胞周期進程中有多個檢查點：R點、S期檢查點、G2/M期檢查點和紡錘體組裝檢查點。病原體入侵后，這些檢查點能監(jiān)控周期進程中的異常事件。若DNA損傷或復制受阻，此調(diào)節(jié)機制激活，引起細胞周期改變，并修復損傷DNA。故障排除后，細胞周期才能恢復運轉(zhuǎn)。Ferreira等用多種化學試劑使細胞同步化，感染腺病毒載體(adenovirus vector, AdV)，發(fā)現(xiàn)同步化到S期最有利AdV復制[28]。

2.2 凋亡

若DNA損傷，G1/S檢查點也可誘導P53高表達。P53可引起多種基因轉(zhuǎn)錄，如細胞周期抑制蛋白P21(引起周期阻滯，阻止損傷DNA的復制)。若損傷嚴重，P53可激活Bax、Fas等，誘導細胞凋亡。感染早期引起的細胞凋亡可有效控制病原菌在體內(nèi)傳播。有些細菌通過干擾細胞周期阻止細胞凋亡，有利于在宿主體內(nèi)生存、生長，而感染晚期引起宿主細胞凋亡。由于不完全吞噬，使一部分細菌在胞外繁殖，導致細菌引起新的感染。

2.3 增殖

如果監(jiān)控機制不能發(fā)揮正常作用，細胞周期紊亂導致的受損DNA也能復制，細胞可無限增殖，從而發(fā)生癌變。細胞周期蛋白過表達、相應(yīng)周期抑制蛋白(cell cycle inhibitor， CKI)表達異?；虿蛔?、檢查點失常、原癌基因突變?yōu)榘┗?、抑癌基因發(fā)生變異或丟失，都會引起細胞的異常增殖。有些病毒可引起細胞癌變，其通過自身癌基因編碼產(chǎn)物——癌蛋白，直接作用于細胞，從而引起細胞惡性增殖。人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)能使P53介導的細胞對DNA損傷的正常反應(yīng)失效，下調(diào)P21Waf1/Cip1，阻止細胞啟動凋亡機制，引起細胞癌變、增殖[29,30]。

病原體入侵后，通過干擾宿主細胞周期，使感染細胞停滯在更適合自身生存的狀態(tài)，充分利用細胞在不同周期的代謝產(chǎn)物，用于自身復制，造成體內(nèi)持續(xù)感染。Schang等[31]報道，在非神經(jīng)細胞的G1晚期至少有1種CDK是HSV轉(zhuǎn)錄、DNA復制所必需的。細胞周期抑制劑roscovitine和olomoucine使細胞周期停在G1/S晚期，HSV的DNA復制、即刻早期(immediately early，IE)基因或E基因的表達受抑制，而這些現(xiàn)象并非由藥物誘導的細胞毒性引起。阿留申病細小病毒(Aleutian mink disease parvovirus, AMDV)可使宿主細胞停在S期，有利于病毒自身復制[32]。

此外，宿主細胞周期改變也可能是其在病原體入侵后采取的主動防御過程。處于不同周期狀態(tài)的細胞對病原體本身的復制、激活也有很大影響。Feuer等[33,34]用CVB感染同步化的細胞，發(fā)現(xiàn)G0期的細胞感染后，病毒數(shù)目減少，推測G0期細胞不支持病毒復制。一旦此類細胞再進入細胞周期，病毒就能重新激活，引起宿主體內(nèi)持續(xù)感染。另一方面也可能說明，處在不同時期的細胞對病原體的防御能力不盡相同。宿主細胞類型及細胞周期的狀態(tài)差異也使其對病原體的反應(yīng)不同。Lilley等[35]報道，用不同細胞如Vero和PC12細胞在表達糖脂類受體GM1和Gb3(細胞表面分別結(jié)合霍亂弧菌和志賀菌毒素的受體)時，都呈細胞周期依賴性調(diào)節(jié)作用。

3 結(jié)語

對細胞周期的研究促進人們對細胞損傷機制的認識，同時也為疾病診斷與治療提供新策略，如一些CDK抑制劑、靶向周期蛋白藥物等。近年來，病原體感染引起宿主細胞周期的改變受到廣泛關(guān)注，正成為新的研究熱點。一些病原體在入侵后，不會馬上被殺死，而是潛伏在宿主細胞內(nèi)，造成持續(xù)感染或潛伏感染。這可能與病原體干擾宿主細胞周期有關(guān)，使受損DNA通過檢查點，抑制細胞啟動凋亡機制，使細胞周期停留在特定時期以方便自身生長和繁殖。

大量研究顯示，有些病毒感染機體后可調(diào)控宿主細胞染色質(zhì)的修飾，造成DNA損傷，以利于病毒轉(zhuǎn)錄、復制，而在宿主體內(nèi)持續(xù)存在。研究病毒調(diào)控宿主細胞周期，不僅為染色質(zhì)在DNA修復中的作用提供了良好的研究模型，還為治療介入開拓了新思路[35]。也有研究證實，有些細菌通過分泌細胞周期調(diào)節(jié)素干擾宿主細胞周期進程。隨著越來越多新型周期調(diào)節(jié)素的發(fā)現(xiàn)和體內(nèi)研究的深入，人們對細菌與宿主的共棲、共生、致病機制甚至腫瘤研究都獲得了更全面的認識。本課題組研究的結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)是結(jié)核病的致病菌，侵入機體后主要寄生在巨噬細胞中，造成長期潛伏感染。結(jié)核分枝桿菌形成的莢膜可抑制巨噬細胞吞噬體與溶酶體融合。當然細菌的致病作用并非孤立的事件，而是與宿主細胞復雜相互作用的結(jié)果。已有研究表明，BCG能使BAEpC細胞系的細胞周期停在G0/G1期，誘導細胞凋亡[9]。此外，越來越多的研究顯示，結(jié)核分枝桿菌能調(diào)控宿主細胞的凋亡效應(yīng)[36]，而細胞周期紊亂又與細胞凋亡的發(fā)生密切相關(guān)。因此，結(jié)核分枝桿菌作為典型的胞內(nèi)菌，研究其對宿主細胞周期的調(diào)控可幫助揭示胞內(nèi)菌的致病過程。

由于病原體入侵宿主并調(diào)控細胞周期是一個多因素、多環(huán)節(jié)的過程，且宿主本身體內(nèi)不同細胞的細胞周期進程不盡相同，宿主細胞本身也有周期性細胞、G0細胞、終末分化細胞之分，因此細胞周期作為宿主的一個基本生命過程并非孤立，既受細胞所處微環(huán)境信號的影響，又依靠細胞內(nèi)復雜的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。病原體對宿主細胞周期的調(diào)控作用具有復雜性，不同研究可能因為細胞來源、研究方法、病原差異而有矛盾。對病原體調(diào)控宿主細胞周期研究的不斷深入，不僅使人們對病原體的致病機制有更全面的認識，而且為新的藥物靶點的設(shè)計和傳染病的治療提供新視角。

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