肺癌化療出現(xiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的用藥合理性分析Δ

王曉輝1＊，吳 斌2，趙 東3，江銀鈴4，朱1

（#1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院藥劑科，上海市200030；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海市 200001；3.山東濰坊市坊子區(qū)人民醫(yī)院外一科，濰坊市261200；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院肺內(nèi)科，上海市 200030）

目的：了解并分析住院肺癌患者化療期間出現(xiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（ADR）的用藥情況。方法：對(duì)2006年6月－2010年9月我院132例住院肺癌患者化療期間出現(xiàn)嚴(yán)重ADR病例的化療方案及合并用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果：132例患者共住院化療604人/次，嚴(yán)重ADR的發(fā)生率為39.57%（239人/次）。其中化療方案的不合理應(yīng)用主要發(fā)生于肝腎功能損傷患者化療藥物的選擇上（63人/次）；聯(lián)合用藥不當(dāng)主要是化療藥物與聯(lián)合應(yīng)用藥物存在毒性相加（205人/次），其次是經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4酶代謝的化療藥物與其抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)用（180人/次）。結(jié)論：肺癌患者化療期間的聯(lián)合用藥不合理現(xiàn)象普遍存在，臨床醫(yī)師必須全面了解合并應(yīng)用的藥物可能存在的相互作用和ADR，加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步促進(jìn)肺癌化療的合理用藥。

肺癌化療；嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)；聯(lián)合用藥

近年來(lái)，隨著新型抗腫瘤藥不斷研制，其應(yīng)用越來(lái)越廣泛，療效也在不斷提高，多項(xiàng)試驗(yàn)及Meta分析證明以鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對(duì)于晚期患者在延長(zhǎng)肺癌患者的生存期、提高患者生存質(zhì)量等方面優(yōu)于最佳支持治療[1，2]。但是化療方案選擇不當(dāng)或合并用藥不當(dāng)，會(huì)影響化療的療效并增加藥品不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。因此，如何合理選擇藥品并降低ADR發(fā)生率是值得醫(yī)藥工作者關(guān)注的課題。本文擬就出現(xiàn)嚴(yán)重ADR肺癌化療患者的用藥合理性作初步的探討。

1 資料與方法

1.1 資料

資料來(lái)源于2006年6月－2010年9月期間在我院住院的132例肺癌患者資料，所有患者均住院化療2次及以上且在化療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重ADR（3～4度）。ADR判定標(biāo)準(zhǔn)基于藥物毒副反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC 3.0。

1.2 方法

針對(duì)患者在化療期間的合并用藥情況，根據(jù)藥理學(xué)基礎(chǔ)分析不合理用藥，包括藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄方面的相互作用等。查閱藥品說(shuō)明書(shū)、公開(kāi)發(fā)表的國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)以及公開(kāi)出版的醫(yī)藥學(xué)書(shū)籍，對(duì)化療過(guò)程中的化療方案及合并用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并綜合分析，所得數(shù)據(jù)用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。對(duì)不同化療方案所致的嚴(yán)重ADR作Logistic分析，比較不同方案間的風(fēng)險(xiǎn)比值比（OR），P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別與年齡分布

發(fā)生嚴(yán)重ADR的132例肺癌化療患者中，女性50例（37.88%），男性82例（61.12%），年齡34～80歲，中位年齡57歲，平均年齡（57.38±7.89）歲，發(fā)病高峰年齡50～59歲?；颊叩哪挲g與性別分布見(jiàn)表1。

表1132 例肺癌化療患者年齡與性別分布Tab1 Distribution of age and gender of 132patients receiving lung cancer chemotherapy

2.2 患者基本情況及化療方案

132 例患者共住院化療604人/次，經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌為109人（82.58%）?；颊咭酝砥诜伟┗颊邽橹鳎孩羝?2人（46.97%），ⅢB期31人（23.48%），ⅢA期19人（14.39%）。NP方案應(yīng)用頻率最高，159人/次，約占全部化療方案的26.32%?；颊呋厩闆r見(jiàn)表2（表中，N：長(zhǎng)春瑞濱 ；P：順鉑；D：多西他賽；C：卡鉑；T：紫杉醇；G：吉西他濱；E：依托泊苷；I：異環(huán)磷酰胺）。

2.3 化療方案及嚴(yán)重ADR情況

表2 患者基本情況Tab2 General information of patients

604 人/次住院化療中發(fā)生嚴(yán)重ADR 239人/次，發(fā)生率約為39.57%，其中最常見(jiàn)的是骨髓抑制（212人/次），其次是消化系統(tǒng)毒性（胃腸道反應(yīng)，38人/次）。其中4人/次為累及3個(gè)器官或系統(tǒng)的毒性，17人/次為累及2個(gè)器官或系統(tǒng)的毒性。在所有化療方案中GP方案的OR最大為1.469（95%可信區(qū)間為1.094～1.973，P＜0.05），存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。化療方案及嚴(yán)重ADR情況見(jiàn)表3。

表3 化療方案及嚴(yán)重ADR情況Tab3 Chemotherapy regimens and severeADR

2.4 出現(xiàn)嚴(yán)重ADR的化療藥物不合理選擇情況

化療藥物不合理選擇主要發(fā)生于肝腎功能損害的患者，分別為25人/次和38人/次?；熐按嬖诟喂δ墚惓５?5人/次中，7人/次化療后惡化，化療前存在腎功能異常的38人/次中，6人/次化療后惡化。19例老年患者（＞70歲），含鉑方案23人/次，化療后住院期間僅6人/次復(fù)查腎功能，4人/次出現(xiàn)腎功能異常,詳細(xì)情況見(jiàn)表4。

2.5 不合理聯(lián)合用藥情況

化療藥物與輔助用藥的不合理聯(lián)用最常見(jiàn)為藥物間存在毒性相加，占不合理用藥的53.25%；其次為經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）酶代謝的化療藥物與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用，占46.75%。不合理聯(lián)合用藥情見(jiàn)表5、表6（表中，N：長(zhǎng)春瑞濱；D：多西他賽；T：紫杉醇；P：順鉑；C：卡鉑；O：奧沙利鉑；A：培美曲塞）。

3 討論

本研究入選對(duì)象以ⅢA～Ⅳ期的晚期肺癌患者為主（112人，約占84.85%），化療方案以含鉑二聯(lián)方案為主，其中NP和DP最為常見(jiàn)，約占41.39%。由表3可以看出，在所有化療方案中GP方案的相對(duì)危險(xiǎn)度最大，表明應(yīng)用GP方案時(shí)發(fā)生嚴(yán)重ADR的可能性高于其他方案。盡管本次研究顯示NP、DP、NIP方案并不是嚴(yán)重ADR的危險(xiǎn)因素，但是相關(guān)研究證明應(yīng)用NP方案時(shí)粒細(xì)胞減少的發(fā)生率比長(zhǎng)春瑞濱單藥化療要顯著升高（發(fā)生率為53%∶79%）。DP方案聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)病變的危險(xiǎn)性增加，聯(lián)用所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性要高于單獨(dú)應(yīng)用。異環(huán)磷酰胺具有CYP3A酶自身誘導(dǎo)作用，與長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽、紫杉醇等通過(guò)CYP3A酶代謝的化療藥物聯(lián)用時(shí)會(huì)加速后者代謝[3]，從而可能影響療效和副反應(yīng)。因此，在制訂化療方案時(shí)應(yīng)該充分權(quán)衡化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的利弊。

表4 出現(xiàn)嚴(yán)重ADR的化療藥物不合理選擇情況Tab4 Irrational use of chemotherapeutic drugs which induced severeADR

表5 導(dǎo)致藥物間存在毒性相加的不合理聯(lián)用情況Tab5 Irrational drug use of combined toxicity between chemotherapeutic drugs and other drugs

表6 經(jīng)CYP3A4酶代謝的化療藥物與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑不合理聯(lián)用情況Tab6 Irrational drug use of the drugs metabolized by CYP3A4combined with inbibtitor or revulsant

大多數(shù)細(xì)胞毒性藥物的滅活或藥物前體激活都通過(guò)肝臟代謝，并且有不同程度的肝毒性[4]，約50%的抗癌藥物以未經(jīng)處理的藥物原型或活性代謝產(chǎn)物形式被排泄入尿液，腎臟清除率降低會(huì)導(dǎo)致有潛在腎毒性藥物的劑量累積，增加腎毒性[5]。例如：當(dāng)患者膽紅素升高伴有或不伴有轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)使多西他賽的清除率降低12%～27%，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，黏膜炎和死亡發(fā)生率升高[4]，本研究中3人/次膽紅素升高且伴有轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者在應(yīng)用DP方案后均出現(xiàn)4度骨髓抑制。另外老年患者選擇鉑類(lèi)金屬絡(luò)合物時(shí)應(yīng)慎重，老年人往往器官功能降低，同患多病的發(fā)生率高，對(duì)化療的耐受性降低，最近研究表明老年患者發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制、黏膜炎和腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)大[6]。另外心臟供血不足、低蛋白血癥及曾用過(guò)順鉑這些都是導(dǎo)致ADR的危險(xiǎn)因素，因此在選擇化療方案時(shí)也應(yīng)慎重。在選擇化療藥物時(shí)要綜合考慮患者的一般情況，如是否合并其他基礎(chǔ)疾病、年齡、體力狀態(tài)、主要器官功能、既往疾病史及用藥史等。

表5中所列舉的呋塞米主要是順鉑水化時(shí)的聯(lián)合用藥，本研究有大約69.89%以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合應(yīng)用呋塞米?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)臨床常規(guī)用等滲鹽水充分水化的辦法預(yù)防腎毒性，水化是否聯(lián)合應(yīng)用利尿藥還存在爭(zhēng)議，因?yàn)轳壤蛩幈旧砭涂梢砸鸺毙蚤g質(zhì)性腎炎，歐洲臨床藥學(xué)會(huì)專(zhuān)業(yè)興趣小組（ESCP SIG）并不推薦聯(lián)合使用利尿藥（甘露醇和呋塞米）[5]。肺癌常用化療藥物經(jīng)腎排泄的還有培美曲塞，因此應(yīng)用鉑類(lèi)制劑和培美曲塞時(shí)應(yīng)盡量避免與其他存在腎毒性的藥物聯(lián)用，如非甾體抗炎藥及氨基糖苷類(lèi)抗生素，以免增加ADR的發(fā)生率?；颊呋熎陂g聯(lián)合用藥種類(lèi)和數(shù)量繁多是存在不合理藥物聯(lián)合應(yīng)用的前提，本研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)嚴(yán)重ADR化療期間平均聯(lián)合用藥10.63種，最多25種，最少4種。不合理用藥組與無(wú)不合理用藥組嚴(yán)重ADR的發(fā)生率分別為37.63%和34.71%，P＞0.05，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。試驗(yàn)證明肺癌化療常用的藥物如長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽、紫杉醇等主要通過(guò)CYP3A4同工酶代謝的藥物可以被CYP3A4抑制劑所抑制，從而可能加快副作用發(fā)生或增加副作用的嚴(yán)重度[3]。由表6可以看出患者輔助用藥CYP3A4抑制劑最常見(jiàn)為西咪替丁和奧美拉唑（分別占30.56%和50.56%），用于預(yù)防和治療化療所引起的胃腸道反應(yīng)，其次為心血管藥物。存在此類(lèi)聯(lián)合用藥的患者在化療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血藥濃度和ADR。

鑒于住院病例記錄不完整，有記錄的ADR主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，本次收集病例嚴(yán)重ADR也主要為這2類(lèi)。其他常見(jiàn)ADR如乏力、脫發(fā)、肝腎功能損害、心臟毒性、神經(jīng)毒性等，因?yàn)閷?duì)患者的影響較?。ㄈ缑摪l(fā)）或因?yàn)锳DR發(fā)生較晚患者出院后才做相應(yīng)的檢查（如肝腎功能損害）。另外部分患者在住院化療期間服用中草藥制劑或其他營(yíng)養(yǎng)品等可能會(huì)影響到患者的藥物代謝，甚至與化療藥物發(fā)生相互作用，由于沒(méi)有收集到相應(yīng)的數(shù)據(jù)，也就無(wú)法統(tǒng)計(jì)在內(nèi)。因此本研究存在一定的局限性和偏倚。

綜上所述，肺癌患者化療期間合理用藥具有很大的挑戰(zhàn)性，原因有：（1）抗癌藥物的治療窗窄，藥物代謝和藥效學(xué)很小的改變可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床結(jié)果；（2）化療藥物毒副反應(yīng)預(yù)防及對(duì)癥處理合并用藥繁多；（3）患者往往存在主要器官功能異常；（4）患者經(jīng)常同患多病從而進(jìn)一步增加聯(lián)合用藥種類(lèi)。醫(yī)師在制訂化療方案時(shí)應(yīng)充分掌握所選化療藥物的作用機(jī)制、藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程、不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素及發(fā)生率。對(duì)必須合并應(yīng)用的藥物，全面了解其可能存在的相互作用和不良反應(yīng)，做到安全、有效、適當(dāng)?shù)剡x擇化療方案及聯(lián)合用藥。

[1] Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group.Chemotherapy in non-small cell lung cancer：a Meta-analysis using updated data on individual patients from 52randomised clinical trials[J].BMJ，1995，311（7010）：899.

[2] Cullen MH，Billingham LJ，Woodroffe CM，et al.Mitomycin，ifosfamide，and cisplatin in unresectable non-smallcell lung cancer：effects on survival and quality of life[J].J Clin Oncol，1999，17（8）：3188.

[3] 陸國(guó)椿，胡夕春，胡曉文，等.抗腫瘤藥物的聯(lián)用與輔用[M].第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：31-33.

[4] Kathryn MF，Michael M.PartⅡ：liver function in onocology：towards safer chemotherapy use[J].Oncol，2008，9（12）：1182.

[5] Vincent LV，Jean-Baptiste R，Corinne IB，et al.Prevention of cisplatin nephrotoxicity：state of the art and recommendations from the European Society of Clinical Pharmacy SpecialInterest Group on Cancer Care[J].Cancer Chemother Pharmacol，2008，61（6）：903.

[6] Lambros V，Emmanouel S，Athanasios K，et al.Advanced non-small-cell lung cancer in the elderly[J].J Clin Oncol，2009，5（4）：158.

[7] 千葉寬，小林カ才ル.代謝過(guò)程[J].藥局（日），1998，49（1）：53.

Analysis of Rational Drug Use in Severe Adverse Drug Reaction Cases during Lung Cancer Chemotherapy

WANG Xiao-hui，ZHU Jun
（Dept.of Pharmacy，Chest Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200030，China）
WU Bin
（Dept.of Pharmacy，Renji Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200001，China）
ZHAO Dong
（Dept.of General Surgery，Weifang Fangzi District People’s Hospital of Shandong Province，Weifang 261200，China）
JIANG Yin-ling
（Dept.of Respiration，Chest Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200030，China）

OBJECTIVE：To explore and analyze the drug use in lung cancer inpatients suffering severe adverse drug reactions（ADR）during chemotherapy.METHODS：A total of 132lung cancer inpatients suffering severe ADR collected from our hospital from Jun.2006to Sept.2010were analyzed statistically in respect of chemotherapy regimens and drug combination.RESULTS：132inpatients

chemotherapy for 604times，and the incidence of severe ADR was 39.57%（239cases）.The inappropriate choice of chemotherapy regimens for patients with liver or renal dysfunction mainly resulted from the selection of chemotherapeutic drugs（63cases）.The irrational drug combination were mainly seen in combined toxicity between chemotherapeutic drugs and other drugs（205cases），followed by chemotherapy drugs which were mainly metabolized by the liver through cytochrome P4503A4enzyme combined with inhibitor or revulsant（180cases）.CONCLUSION：Inappropriate drug combination is quite common during chemotherapy.Clinical physicians should be familiar with ADR and drug interaction of drug combination.ADR monitoring should be strengthened to promote rational drug use during lung cancer chemotherapy.

Lung cancer chemotherapy；Severe adverse drug reaction；Drug combination

R969.3

C

1001-0408（2011）18-1708-04

Δ上海高校選撥培養(yǎng)優(yōu)秀教師青年教師科研專(zhuān)項(xiàng)基金（jdy08033）

＊碩士研究生。研究方向：腫瘤藥理。電話(huà)：021-62807084。E-mail：xxzd666@yahoo.com.cn

#通訊作者：主任藥師，博士。研究方向：腫瘤藥理。電話(huà)：021-62821990-20111。E-mail：jone_zhu@163.com

2010-09-10

2010-12-30）