何小明，胡婷婷，王明仲

（湖北襄陽(yáng)市中心醫(yī)院/襄樊學(xué)院附屬醫(yī)院，襄陽(yáng)市 441021）

左乙拉西坦對(duì)癲癇患者氧化應(yīng)激系統(tǒng)的影響

何小明＊，胡婷婷，王明仲

（湖北襄陽(yáng)市中心醫(yī)院/襄樊學(xué)院附屬醫(yī)院，襄陽(yáng)市 441021）

目的：探討左乙拉西坦對(duì)癲癇患者氧化應(yīng)激系統(tǒng)（OSS）的影響。方法：42例癲癇患者均接受左乙拉西坦單藥治療，測(cè)定其治療前與治療后4、8、12、24周血清對(duì)氧磷酶、芳香酯酶活性及氧化型低密度脂蛋白、8-羥基鳥嘌呤水平。結(jié)果：癲癇患者使用左乙拉西坦后其血清對(duì)氧磷酶、芳香酯酶活性降低，而氧化型低密度脂蛋白、8-羥基鳥嘌呤水平升高。這種變化在治療后8周達(dá)高峰。結(jié)論：左乙拉西坦影響癲癇患者的OSS，但不影響治療效果。

左乙拉西坦；癲癇；氧化應(yīng)激系統(tǒng)

癲癇是一種由腦內(nèi)神經(jīng)元異常放電所致的慢性腦部疾病，其發(fā)病機(jī)制包括神經(jīng)遞質(zhì)失衡、離子通道異常、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生以及氧化應(yīng)激損傷等。氧化應(yīng)激通常在增加氧化酶或降低抗氧化酶的情況下出現(xiàn)，并導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基的代謝失衡，自由基過度增加，從而攻擊機(jī)體，造成損害。癲癇的治療首選藥物治療，但部分文獻(xiàn)報(bào)道抗癲癇藥物（AEDs）可能通過影響機(jī)體氧化應(yīng)激系統(tǒng)（OSS）影響癲癇的治療效果[1]。左乙拉西坦（LEV）作為新型廣譜AEDs，是否影響癲癇患者OSS以及治療效果，目前國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道。筆者選擇血清對(duì)氧磷酶（PON1）、芳香酯酶（ARE）活性作為抗氧化劑的標(biāo)記物，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、8-羥基鳥嘌呤（8-OHG）水平作為氧化劑的標(biāo)記物進(jìn)行測(cè)定，以評(píng)價(jià)LEV對(duì)癲癇患者OSS的影響及其是否影響治療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

所有患者均來自我院2007－2009年癲癇?？崎T診或住院治療者。入組條件：（1）所有患者均經(jīng)臨床及腦電圖檢查確診為癲癇，并按國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于癇性發(fā)作及癲癇綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類；（2）入組前3個(gè)月內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥1次；（3）排除顱內(nèi)占位性病變及其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；（4）非妊娠或哺乳期婦女；（5）年齡≥18歲，一直未服藥或未按規(guī)律服用AEDs，且未服用抗氧化藥。入組患者共48例，因失訪、經(jīng)濟(jì)原因等退出治療者6例，共42例參與分析，均為L(zhǎng)EV單藥治療。42例患者中，男性22例，女性20例；年齡20～52歲，平均（36.6±8.2）歲；病程3個(gè)月～2年；發(fā)作類型：?jiǎn)渭儾糠中园l(fā)作24例，復(fù)雜部分性發(fā)作8例，繼發(fā)全面性發(fā)作6例，全面性發(fā)作4例。

1.2 方法

42例患者均給予LEV單藥治療，用藥前征得患者同意。開始劑量1000mg·d－1，分2次服用，以每2周增加1000mg·d－1的劑量逐漸加量，在4周內(nèi)加量至2000～3000mg·d－1，分2次服用。入組患者觀察6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

全部患者均進(jìn)行常規(guī)清醒腦電圖檢測(cè)，服藥前均進(jìn)行血常規(guī)、血糖、肝腎功能檢查，服藥1個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，以后每3～6月復(fù)查1次。觀察服藥后癲發(fā)作頻率的變化及不良反應(yīng)。以LEV治療前3個(gè)月的平均發(fā)作頻率為基線，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)第一屆全國(guó)癲癇病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的4級(jí)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]，將治療后發(fā)作頻率的改變分為：（1）控制（發(fā)作頻率減少100%，即無發(fā)作）；（2）顯效（發(fā)作頻率減少75%～99%）；（3）有效（發(fā)作頻率減少50%～74%）；（4）無效（發(fā)作頻率減少＜50%）。根據(jù)控制、顯效、有效計(jì)算有效率。另外，分別在治療前與治療后4、8、12、24周進(jìn)行血清 PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平測(cè)定。

1.4 標(biāo)本檢測(cè)

空腹血液標(biāo)本采集來自肘前靜脈，血清在標(biāo)本采集30min內(nèi)在4℃條件下3500r·min－1離心5min獲得。等分后保存在－80℃冰箱中直至測(cè)定。PON1活性采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自美國(guó)ZeptoMetrix公司，按試劑盒說明測(cè)定；以苯乙酸鹽為底物，采用比色分析法測(cè)定ARE活性；ox-LDL活性測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購(gòu)自上海榮盛生物藥業(yè)有限公司；常規(guī)方法從白細(xì)胞中提取脫氧核糖核酸（DNA），采用高效液相色譜法檢測(cè)8-OHG水平，以105鳥嘌呤水平表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件，多組間比較采用q檢驗(yàn)；血清PON1、ARE、ox-LDL濃度及8-OHG水平變化與療效關(guān)系比較采用卡方檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體療效

42例患者中，控制15例（占35.7%），顯效12例（占28.6%），有效8例（占19.0%），有效率為83.3%。

2.2 治療前、后血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平比較

治療前、后血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平比較見表1。

表1 治療前、后血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平比較Tab1 Comparison of serum activities of PON1，ARE and levels of ox-LDLand 8-OHG before and after treatment

表1結(jié)果顯示，LEV治療后血清PON1、ARE活性較治療前明顯降低（P＜0.01），而ox-LDL及8-OHG水平則升高（P＜0.01），這種變化在治療后8周達(dá)高峰（P＜0.01）；此后隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，血清PON1、ARE活性逐步回升，ox-LDL及8-OHG水平漸下降，至治療后24周基本恢復(fù)正常水平（P＞0.05）。

2.3 血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平變化與療效關(guān)系

血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平變化與療效無顯著關(guān)系（P＞0.05）。

2.4 不良反應(yīng)

42例患者中，6例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中嗜睡3例（占7.1%），乏力2例（占4.8%），頭暈1例（占2.4%），未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝、腎功能損害和造血系統(tǒng)抑制。

3 討論

3.1 LEV的優(yōu)勢(shì)

癲癇是一種慢性腦部疾病，而癲癇的治療需要長(zhǎng)時(shí)間規(guī)律服藥。傳統(tǒng)的AEDs多通過作用于興奮性/抑制性神經(jīng)遞質(zhì)或受體，或神經(jīng)元鈉離子和鈣離子通道達(dá)到治療效果。而LEV作為新型廣譜AEDs，屬吡咯烷酮衍生物，為吡拉西坦類似物，其作用靶點(diǎn)是中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白2，通過提高分泌性囊泡的數(shù)量促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放起作用。與傳統(tǒng)AEDs比較，具有較多優(yōu)勢(shì)：口服吸收迅速完全，蛋白結(jié)合率低，呈線性藥動(dòng)學(xué)曲線，無需血藥濃度監(jiān)測(cè)；其LEV的代謝不依賴肝酶系統(tǒng)，輕至中度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量；藥物之間相互作用極少，且LEV的代謝不受其他AEDs的影響，對(duì)其他AEDs也沒有明顯的相互作用?！吨袊?guó)癲癇診療指南（2007年）》指出：LEV可用于部分性發(fā)作和各種類型的全面性發(fā)作的單藥治療，也可作為發(fā)作分類不確定時(shí)的選擇。另有研究表明，LEV能夠改善癲癇患者的抑郁和焦慮狀態(tài)[3]，改善癲癇患者的認(rèn)知功能[4]和提高其生活質(zhì)量[5]。LEV正成為難治性癲癇新的治療選擇[6]。

3.2 LEV與OSS的關(guān)系

癲癇的發(fā)病機(jī)制目前未完全闡明。研究證實(shí)，活性氧在其中起重要作用，且癲癇的持續(xù)時(shí)間與氧化損傷呈正相關(guān)[7]。以往的研究表明，部分AEDs影響癲癇患者的OSS，使用抗氧化劑作為AEDs的輔助用藥可能有助于控制癲癇[8]。但LEV對(duì)癲癇患者OSS的影響尚不清楚。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，抗氧化劑PON1、ARE活性降低，而氧化劑ox-LDL濃度及8-OHG水平升高，且這種水平變化在LEV治療后8周達(dá)高峰，隨著治療的延長(zhǎng)，這種變化水平逐漸降低，至治療后24周基本恢復(fù)正常水平。這是國(guó)內(nèi)首次報(bào)道LEV對(duì)OSS的作用，國(guó)外有相關(guān)報(bào)道，但樣本量偏小，且沒有研究其時(shí)間變化曲線[9]。部分學(xué)者報(bào)道其他AEDs可能對(duì)癲癇患者的OSS有影響，Verrotti等[10]和Karikas等[11]分別報(bào)道了服用丙戊酸鈉片對(duì)兒童和成人OSS的影響；Schulpis等則發(fā)現(xiàn)血漿中8-OHG水平可以作為評(píng)價(jià)丙戊酸鈉片治療的患者氧化損傷的程度[12]。Ono等則報(bào)道卡馬西平片單藥治療的患者其氧化應(yīng)激發(fā)生的頻率較對(duì)照組高[13]。LEV如何影響氧化劑和抗氧化劑的活性目前尚未完全闡明，可能與藥物導(dǎo)致的自由基的產(chǎn)生有關(guān)，也可能是藥物直接作用于此類酶。但目前也有相反的報(bào)道，如Ueda等發(fā)現(xiàn)LEV通過降低海馬區(qū)域谷氨酸鹽含量及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)程度，增加基礎(chǔ)的內(nèi)源性抗氧化劑的作用來發(fā)揮其腦保護(hù)效應(yīng)[14]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，雖然在LEV治療的最初數(shù)周，出現(xiàn)氧化/抗氧化系統(tǒng)的變化，但并不影響LEV的治療效果；而且在本研究中，LEV的不良反應(yīng)較少，且程度輕、容易耐受，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害和造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)，表明其不失為一種較好的AEDs。LEV到底通過何途徑影響OSS，及這種變化是否會(huì)對(duì)癲癇患者帶來其他效應(yīng)，還有待于進(jìn)一步研究。

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Effects of Levetiracetam on the Oxidant Stress System in Epileptic Patients

HE Xiao-ming，HU Ting-ting，WANG Ming-zhong
（Xiangyang Municipal Central Hospital/The Affiliated Hospital of Xiangyang College，Xiangyang 441021，China）

OBJECTIVE：To explore the effects of levetiracetam（LEV）on the oxidant stress systems（OSS）in epileptic patients.METHODS：A total of 42epileptic patients were given LEV.The activities of serum paraoxonase and arylesterase and the levels of 8-hydroxyguanine（8-OHG）and oxidized low-density lipoprotein were determined before treatment and 4，8，12，24weeks after treatment.RESULTS：The activities of serum paraoxonase and arylesterase in epileptic patients were significantly lowered，and the levels of oxidized low-density lipoprotein and 8-OHG were increased.Above changes were at their peak at 8weeks after treatment.CONCLUSION：Oxidant stress system in epileptic patients is affected by LEV，but therapeutic efficacy has not been influenced.

Levetiracetam；Epilepsy；Oxidant stress systems

R971+.6；R742.1

A

1001-0408（2011）18-1703-03

2011-02-16

2011-03-17）