孫芹敏，韓 青，曲淑賢

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 檢驗(yàn)科，遼寧 大連 116011；2.大連醫(yī)科大學(xué) 中心實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116044)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種發(fā)病機(jī)制與發(fā)病原因尚未完全闡明的內(nèi)分泌代謝疾病，近年來(lái)隨著人們生活水平的不斷提高，DM的發(fā)病率逐漸上升。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)作為DM中危害極大的一種慢性并發(fā)癥，約占DM并發(fā)癥的20%～30%，是DM致死、致殘的主要原因[1]。因DN的發(fā)病具有隱匿性、不易察覺(jué)的特點(diǎn)，所以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷具有重要的臨床意義。糖化血紅蛋白A1c(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)作為糖尿病的一項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，既可反映一段時(shí)間血糖的控制情況，又能反映糖尿病患者并發(fā)微血管病變的情況。而尿微量白蛋白(microalbuminuria，U-mAlb)是腎臟早期受損的重要標(biāo)志，這兩項(xiàng)指標(biāo)之間是否存在著一定的關(guān)系，本研究通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)HbA1c和U-mAlb水平，探討HbA1c和U-mAlb水平與DM患者的早期腎臟損傷關(guān)系，旨在早期發(fā)現(xiàn)DM微血管病變，及早采取干預(yù)措施，延緩患者進(jìn)入DN期。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷依據(jù)與分型標(biāo)準(zhǔn)，選擇大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科2010年7月～2010年11月的DM住院患者109例。其中，男57例，女52例，年齡32～86歲，平均年齡(52.1±15.7)歲。并且按照HbA1c水平將其分為低值組(HbA1c<7.0%)34例，中值組(7%≤HbA1c≤10%)47例，高值組(HbA1c>10%)28例。另外，選取本院健康體檢中心48例體檢健康者作為正常對(duì)照組。其中，男25例，女23例，年齡27～77歲，平均年齡(49.5±13.3)歲。其血糖、血脂及其他生化常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)均正常，排除高血壓、冠心病、腦血管病等器質(zhì)性病變，近期無(wú)感染性疾病。

1.2 方 法

所有受試對(duì)象均禁食12 h，次日晨空腹采取乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝靜脈血2 mL，采用高效液相色譜法(HPLC)檢測(cè)HbA1c；同時(shí)收集24 h尿，采用免疫比濁法檢測(cè)U-mAlb濃度(mg/dL)，連續(xù)測(cè)定3次取其平均值。

1.3 儀器與試劑

HbA1c由日本TOSOH公司生產(chǎn)的G7糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定，試劑為其配套試劑；U-mAlb由BECKMAN公司生產(chǎn)的IMMAGE 800分析儀及其配套試劑測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 DM組與正常對(duì)照組HbA1c、U-mAlb水平比較

DM組與正常對(duì)照組比較，HbA1c和U-mAlb水平均明顯增高，兩組比較差異有顯著性意義(分別為t=-10.493，t=-4.123，P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 兩組HbA1c、U-mAlb測(cè)定結(jié)果比較

1)與正常對(duì)照組比較，P<0.01

2.2 DM組中HbA1c不同值組間U-mAlb比較

在DM組中，低、中值組的U-mAlb水平比較，差異無(wú)顯著性意義(t=0.254，P=0.800>0.05)，低值組與高值組(t=-4.839)、中值組與高值組(t=-5.493)的U-mAlb水平比較，差異均有顯著性意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.3 DM組中HbA1c與U-mAlb的關(guān)系

在DM組中，隨著HbA1c水平的逐漸升高，U-mAlb水平也呈增高趨勢(shì)，二者呈明顯的正相關(guān)關(guān)系(r=0.491，P<0.01)。

表2 DM組中HbA1c不同值組間U-mAlb水平比較

1)與低值組比較，P>0.05；2)與低、中值組分別比較，P<0.01

3 討 論

DM是一種嚴(yán)重危害人體健康的慢性代謝性疾病，發(fā)病率正在逐年增加[1]。DN主要指糖尿病性腎小球硬化癥，早期多無(wú)癥狀，其發(fā)生率隨著DM的病程延長(zhǎng)而增高，是糖尿病主要的死亡原因之一[2]。

HbA1c是血液中的葡萄糖游離醛基與Hb游離氨基之間的非酶縮合產(chǎn)物，它的合成過(guò)程緩慢且相對(duì)不可逆，持續(xù)于紅細(xì)胞生命周期中，其合成速率與血糖濃度成正比。因此，HbA1c能夠反映測(cè)定之前6～10周的平均血糖水平，是監(jiān)測(cè)血糖水平長(zhǎng)期而穩(wěn)定的指標(biāo)，并且有實(shí)驗(yàn)表明HbA1c參與微血管損傷的過(guò)程，因此HbA1c可作為反映糖尿病患者是否并發(fā)微血管病變的指標(biāo)[3]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DM患者組與正常對(duì)照組比較，HbA1c和U-mAlb水平均明顯增高，兩組比較差異有顯著性意義(P<0.01)，其原因可能是當(dāng)血糖濃度增高，HbA1c合成增多，氧合Hb減少，紅細(xì)胞攜氧能力下降，腎臟微血管出現(xiàn)灌注不良，引起組織細(xì)胞缺血缺氧，血管內(nèi)皮損傷，釋放出內(nèi)皮素和NO等血管活性物質(zhì)，致腎血管收縮，阻力升高，腎血流下降，腎小球硬化，基底膜通透性增高，白蛋白漏出；同時(shí)腎小球基底膜結(jié)構(gòu)的非酶糖化，引起基底膜電荷屏障缺陷，也導(dǎo)致尿蛋白產(chǎn)生。因此，U-mAlb是腎臟早期損害的重要標(biāo)志[4]。

U-mAlb在正常人尿中排泄量極微，當(dāng)腎小球受到輕微損傷時(shí)，尿中白蛋白就增高。因此，尿中白蛋白排出量的多少可以早期反映腎小球的損傷程度。在生理狀態(tài)下由于分子篩屏障和電荷屏障的作用，腎小球?yàn)V過(guò)膜只允許分子量在4萬(wàn)以下的小分子蛋白通過(guò)，絕大部分再由腎小管重吸收。腎功能損害早期腎小管基底膜上帶負(fù)電荷的乙酰硫酸肝素，唾液酸等成分減少，使腎小球?yàn)V過(guò)膜的電荷減少電荷屏障破壞。膜上濾孔孔徑增大，導(dǎo)致中等分子量的白蛋白濾出增加，提示腎小球功能受損[5]。本實(shí)驗(yàn)中，在DM患者組，低、中值組的U-mAlb水平比較，差異無(wú)顯著性意義(t=0.254，P=0.800>0.05)，低值組與高值組(t=-4.839)、中值組與高值組(t=-5.493)的U-mAlb水平比較，差異均有顯著性意義(P<0.01)。這表明當(dāng)HbA1c<10%時(shí)，DM患者并發(fā)DN的幾率沒(méi)有差別，而如果HbA1c水平持續(xù)升高，長(zhǎng)期處于較高水平(>10%)，則發(fā)生DN的幾率明顯增加。這是因?yàn)椋悄虿∈且愿哐菫樘卣鞯拇x性疾病，患者起病后若治療不當(dāng)或不及時(shí)，隨著病程的延長(zhǎng)，可引起失明、終末期腎病、壞疽、心血管及腦血管病變。研究證實(shí)，如果血糖在早期控制良好，DN也可良好控制，若早期控制不佳，即使以后控制良好，DN的發(fā)生發(fā)展也不會(huì)停止。因此，早期控制對(duì)預(yù)防和延緩DN的發(fā)生是非常重要的[6]。

U-mAlb是DM患者重要的腎功指標(biāo)，本身是DN獨(dú)立的預(yù)測(cè)值，也是DM和心血管疾病的強(qiáng)有力危險(xiǎn)因子，對(duì)DN的早期診斷治療及其控制有著重要的臨床意義。DN早期動(dòng)脈壓升高，尿白蛋白增加，腎小球?yàn)V過(guò)率平均每年持續(xù)減少10～12 mL/min，以及在無(wú)降壓治療下發(fā)生心血管事件的高危險(xiǎn)性為特征。在世界范圍內(nèi)，DM仍然是終末期腎病的首要原因，估計(jì)未來(lái)的20～30年其患病率會(huì)增加2倍。對(duì)于DN患者而言，U-mAlb是最適用的預(yù)測(cè)因子，強(qiáng)化降血糖治療可降低U-mAlb的發(fā)生率，延緩進(jìn)展至顯性U-mAlb的速度。DN發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因子是持續(xù)高血糖和高血壓[7]。

本研究顯示，DM組與正常對(duì)照組的HbA1c和U-mAlb水平差異均有顯著性意義(P<0.01)。在DM組中，低、中和高值組間，隨著HbA1c水平的逐漸升高，U-mAlb水平也呈增高趨勢(shì)，二者呈明顯的正相關(guān)關(guān)系(r=0.491，P<0.01)。分析其原因是由于DM是一種慢性高血糖癥，HbA1c是紅細(xì)胞中的血紅蛋白長(zhǎng)期作用的結(jié)果，其與血中葡萄糖的含量高低呈正相關(guān)關(guān)系，血糖水平越高，附著葡萄糖的血紅蛋白就越多，HbA1c水平也就越高。監(jiān)測(cè)HbA1c是了解血糖控制良好的重要指標(biāo)[8]。中國(guó)《糖尿病指南》建議HbA1c水平應(yīng)控制在6.5%以下，HbA1c≤7.0%時(shí)一般認(rèn)為血糖控制比較理想，當(dāng)HbA1c≥8.0%時(shí)，則需要加強(qiáng)血糖控制，血糖代謝紊亂可能導(dǎo)致DN的發(fā)生。腎血液動(dòng)力學(xué)和腎小球基底膜的選擇性滲透功能共同決定了U-mAlb的排泄率。在出現(xiàn)U-mAlb的DM 患者中，增高的終末糖化產(chǎn)物(包括HbA1c)結(jié)合并中和基底膜上的陰離子蛋白，從而增加了清蛋白的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。DM患者U-mAlb排泄率與HbA1c的沉積量有關(guān)，HbA1c沉積在腎小球基底膜，刺激基底膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外間質(zhì)生成，使腎小球處于高濾狀態(tài)，從而引起腎損害，U-mAlb癥的出現(xiàn)是腎病的第一個(gè)信號(hào)[9]?；颊叱掷m(xù)存在U-mAlb表明患者初發(fā)腎病。在DN進(jìn)程中，第一個(gè)可測(cè)試的腎功能改變是高濾過(guò)率，隨之出現(xiàn)U-mAlb。U-mAlb癥發(fā)生與發(fā)展的危險(xiǎn)性隨著HbA1c增高而增加[10]。因此，聯(lián)合檢測(cè)HbA1c和U-mAlb，對(duì)控制DN的發(fā)生與發(fā)展以及在觀察DN的治療效果等方面都具有重要的意義。

HbA1c和U-mAlb聯(lián)合檢測(cè)具有互補(bǔ)作用。它既可提示早期微血管病變的存在，又可提示病變是否累及腎臟及病損程度，是監(jiān)測(cè)DN的發(fā)生及監(jiān)護(hù)治療的良好生化指標(biāo)。因此，建議DM患者應(yīng)每1～2個(gè)月檢測(cè)1次HbA1c和U-mAlb水平，積極觀察其水平高低，直到其水平穩(wěn)定下來(lái)。若發(fā)現(xiàn)已有U-mAlb癥，則應(yīng)及時(shí)采取措施進(jìn)行控制，延緩或終止腎功能的進(jìn)一步損害，對(duì)DM患者控制代謝、預(yù)防、治療和延緩DN有著重要意義。

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