張雪松，王 琪，王利菊

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 介入科，遼寧 大連 116027; 2.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 呼吸科，遼寧 大連 116027；3.大連市友誼醫(yī)院 呼吸科，遼寧 大連 116001)

肺癌是腫瘤死亡的主要原因[1-4]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2003年公布的資料顯示，肺癌無論是發(fā)病率還是死亡率，均居全球癌癥首位。而針對(duì)晚期中心型非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，無論是采用外科手術(shù)、靜脈化療或放射治療等方法,療效均不理想。而支氣管動(dòng)脈灌注化療(bronchial arterial infusion,BAI)結(jié)合胸腔灌注化療對(duì)晚期中心型NSCLC的治療提供了一種切實(shí)可行的辦法。本研究分析了2008～2010年共52例晚期中心型NSCLC并伴有惡性胸水患者,先行胸腔穿刺引流及胸腔灌注化療藥物控制胸水,再行支氣管動(dòng)脈或其他腫瘤相關(guān)供血?jiǎng)用}灌注化療治療腫瘤后的療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

針對(duì)2008年4月～2010年4月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科治療的52例晚期中心型NSCLC患者進(jìn)行研究分析。其中，男性38例，女性14例，平均年齡65.52歲。右中心型肺癌22例,左肺癌30例。按病理分型鱗狀細(xì)胞癌39例,腺癌13例。按2002年AJCC/UICC肺癌TNM分期ⅢB期38例，Ⅳ期14例。所有病例經(jīng)胸部CT(52例)或痰培養(yǎng)(41例)或纖維支氣管鏡(48例)或肺活檢病理(9例)而確診。經(jīng)檢查后均存在大量胸腔積液，其中雙側(cè)7例，經(jīng)脫落細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)均為惡性胸水。治療前存在不同程度肺不張、阻塞性肺炎、肺臟轉(zhuǎn)移瘤(同側(cè)轉(zhuǎn)移43例，對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移9例)及胸腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。初診時(shí)無嚴(yán)重肝腎功能不全和嚴(yán)重的心腦血管疾病，無不可控制且有癥狀的腦轉(zhuǎn)移。

1.2 方 法

1.2.1 胸腔灌注化療方法：經(jīng)胸部CT檢查明確胸部情況及超聲下胸水定位，穿刺送檢胸水做細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢測(cè)證實(shí)為惡性胸水?；颊卟扇∽唬嫦蛞伪?，兩前臂置于椅背上，前額伏于前臂上，常規(guī)消毒鋪洞巾，2%利多卡因2 mL于標(biāo)記處自皮至胸膜壁層進(jìn)行局部浸潤(rùn)麻醉，當(dāng)針鋒抵抗感突然消失后回抽注射器，可見胸水。退出注射器。選用16Ga×20 cm單腔中心靜脈導(dǎo)管系統(tǒng)，注射器式穿刺針在麻醉處緩慢刺入。當(dāng)針鋒抵抗感突然消失并回抽注射器見胸水后，沿穿刺針進(jìn)入帶有刻度支撐導(dǎo)絲于胸腔內(nèi)，退出注射器式穿刺針。經(jīng)擴(kuò)皮鞘擴(kuò)皮后沿導(dǎo)絲進(jìn)入中心靜脈導(dǎo)管于胸腔內(nèi)，退出導(dǎo)絲固定中心靜脈導(dǎo)管，連接引流袋。首日放胸水800 mL,補(bǔ)充血漿200 mL(或20%人血白蛋白50 mL)，給予呋塞米20 mg利尿治療。以后每日可放胸水800～1000 mL，并仍補(bǔ)充血漿或人血白蛋白及利尿治療,以便更好的消除胸水。待中心靜脈導(dǎo)管無胸水引出并復(fù)查超聲證實(shí)胸水明顯減少后，第1日經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管注入順鉑60 mg灌注，第2日經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管注入順鉑30 mg灌注，第3日經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管注入順鉑15 mg灌注。每次灌注后均要囑其翻身活動(dòng)，以使藥物均勻分布胸腔，同時(shí)給予水化保護(hù)肝腎功能等治療。待行支氣管動(dòng)脈灌注化療治療腫瘤。

1.2.2 支氣管動(dòng)脈灌注化療藥物方法:術(shù)前2 h禁食水，會(huì)陰區(qū)常規(guī)備皮，行造影劑皮試。2%利多卡因3 mL于右股動(dòng)脈搏動(dòng)區(qū)域麻醉，麻醉生效后采用改良Seldinger’s技術(shù)行股動(dòng)脈穿刺,穿刺成功后經(jīng)動(dòng)脈鞘進(jìn)入5F豬尾管行降主動(dòng)脈及胸主動(dòng)脈造影，用5F Mike導(dǎo)管(部分為Cobra導(dǎo)管)插入單側(cè)或雙側(cè)支氣管動(dòng)脈造影，明確腫瘤供血情況及有無脊髓動(dòng)脈與之共干，證實(shí)安全后經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入DDP：80 mg/m2，VP-16：75 mg/m2灌注化療。部分造影證實(shí)腫瘤同時(shí)存在肋間動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈分支及胸廓內(nèi)動(dòng)脈供血，均需灌注化療藥物(化療藥物總量不變，根據(jù)血管供給腫瘤血液情況分配化療藥物劑量)，以保證療效。術(shù)后常規(guī)給予水化、止吐劑、補(bǔ)液等支持對(duì)癥等治療，并監(jiān)測(cè)肝腎功能離子及血常規(guī)等變化情況。介入術(shù)后1個(gè)月復(fù)查胸部CT查看腫瘤大小、胸水、阻塞性肺炎、肺不張及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，并再行動(dòng)脈灌注化療(一般為2～3次治療，每次間隔1個(gè)月)。

1.3 動(dòng)脈灌注化療藥物方案

動(dòng)脈灌注化療采用以鉑類為基礎(chǔ)的2聯(lián)一線化療方案(PE方案)，VP-16：75 mg/m2，DDP：80 mg/m2。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 Karnofsky評(píng)分:治療后4周評(píng)價(jià)生活質(zhì)量改善情況，以Karnofsky評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)：治療前后評(píng)分增加≥20分者為顯著改善，評(píng)價(jià)增加10分者為改善，增加<10分但未減少者為穩(wěn)定，未增加或減少者為無效。

1.4.2 腫瘤評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)按WHO標(biāo)準(zhǔn):(1)完全緩解(CR):腫瘤病灶完全緩解，持續(xù)4周以上；(2)部分緩解(PR)：腫瘤縮小50%以上，其病灶無增大，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；(3)穩(wěn)定(SD)：病灶的兩徑乘積縮小不足50%，或增大不超過25%，無新生病灶出現(xiàn)，維持4周以上；(4)進(jìn)展(PD)：腫瘤增大超過25%或以上，有其他病變進(jìn)展或新生病變產(chǎn)生。

1.4.3 惡性胸水評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):按照WHO的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[5]療效。完全緩解(CR)：治療后胸水完全消失>4周；部分緩解(PR)：胸水明顯減少(或減少>1/2)，維持≥4周；無效(CN)：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或胸水減少2周內(nèi)又增加。

1.4.4 毒副反應(yīng):治療后評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，按WHO及美國(guó)NCI化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，把毒副反應(yīng)分5級(jí)：0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度及Ⅳ度。根據(jù)用藥后對(duì)血液學(xué)、胃腸道反應(yīng)、肝功能及腎功能影響程度進(jìn)行分級(jí)。

血液學(xué)方面：血紅蛋白≥100 g/L為0度，95～109 g/L為Ⅰ度，80～94 g/L為Ⅱ度，65～79 g/L為Ⅲ度，<65 g/L為Ⅳ度。白細(xì)胞≥4.00×109為0度，3.00～3.90×109為Ⅰ度，2.00～2.90×109為Ⅱ度，1.00～1.90×109為Ⅲ度，<1.00×109為Ⅳ度。

胃腸道反應(yīng)方面：無惡心嘔吐為0度，惡心無嘔吐為Ⅰ度，暫時(shí)性嘔吐為Ⅱ度，嘔吐需治療為Ⅲ度，難控制性嘔吐為Ⅳ度。無腹瀉為0度，暫時(shí)性<2 d為Ⅰ度，能耐受>2 d為Ⅱ度，不能耐受需治療為Ⅲ度，血性腹瀉為Ⅳ度。

肝功能方面：谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤40 IU/L為0度，41～59 IU/L為Ⅰ度，60～79 IU/L為Ⅱ度，80～99 IU/L為Ⅲ度，≥100 IU/L為Ⅳ度。

腎功能方面：肌酐≤1.25×N為0度，(1.26～2.50)×N為Ⅰ度，(2.60～5.00)×N為Ⅱ度，(5.10～10.00)×N為Ⅲ度，>10×N為Ⅳ度。

1.4.5 隨訪時(shí)間觀察方法：經(jīng)治療后，按生存時(shí)間長(zhǎng)短分2年以上、1～2年、半年～1年、3個(gè)月～半年及<3個(gè)月5個(gè)時(shí)間段，按不同時(shí)間段內(nèi)患者生存數(shù)與參與研究病例總數(shù)得出。

2 結(jié) 果

經(jīng)胸腔灌注化療及BAI治療后乏力癥狀均有好轉(zhuǎn)?？人钥┨怠⑿貝灇舛毯粑щy及胸痛等癥狀均有不同程度緩解。肺不張及阻塞性肺炎均有改善。治療后按Karnofsky評(píng)分評(píng)價(jià)生活質(zhì)量80分以上36例，占69.23%。腫瘤控制有效43例，占82.69%。惡性胸水緩解48例，占92.31%。生存時(shí)間1年以上11例，占21.15%，半年以上32例，占61.54%(見表1、圖1、2)。

表1 52例NSCLC經(jīng)BAI聯(lián)合胸腔灌注化療術(shù)后療效評(píng)價(jià)

圖1 2個(gè)周期BAI支氣管動(dòng)脈造影情況對(duì)比

圖2 聯(lián)合治療前及2次聯(lián)合治療后胸部CT平掃對(duì)比情況

毒副反應(yīng):治療過程中部分患者出現(xiàn)不同程度的一過性化療藥物毒副反應(yīng)，以惡心嘔吐為主。大部分患者無需治療反應(yīng)可自行消失，少部分患者經(jīng)給予止吐、生白細(xì)胞及改善肝腎功能等治療后毒副反應(yīng)消失(表2)。

表2 化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討 論

目前，針對(duì)晚期中心型NSCLC的治療主要目的是減少患者痛苦，提高生存質(zhì)量，相對(duì)延長(zhǎng)生存時(shí)間。晚期肺癌患者大部分伴有大量惡性胸腔積液，具有明顯胸悶氣短甚至呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量，降低了治療的積極性。

惡性胸水生成是晚期中心型NSCLC常見的一個(gè)并發(fā)癥，具有難消除，易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。如單行惡性胸水引流治療難以達(dá)到控制胸水復(fù)發(fā)及延緩增長(zhǎng)速度的效果。而針對(duì)腫瘤治療的傳統(tǒng)方法全身靜脈化療或放射治療在消除控制胸水方面療效欠佳。同時(shí)，應(yīng)用大劑量化療藥物所造成的毒副反應(yīng)及放射治療所造成的放射性損傷更降低了患者的生存質(zhì)量，甚至因痛苦增加而使患者失去繼續(xù)治療的信心。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展及DSA的出現(xiàn)，BAI治療肺部惡性腫瘤的療效及低毒副反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)已逐漸被臨床醫(yī)師所重視并為廣泛應(yīng)用。BAI的基本原理是基于中心型肺癌主要由支氣管動(dòng)脈供血[6]，其供血量占80%以上,故血液中藥物容易滲入腫瘤組織[7]，這就為BAI藥物控制腫瘤提供了理論依據(jù)。灌注的化療藥物通過支氣管動(dòng)脈直接作用于腫瘤，相比經(jīng)靜脈輸入化療藥物具有循環(huán)時(shí)間短、靶目標(biāo)明確及減少其他重要臟器化療藥物所致毒副反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)。動(dòng)脈灌注化療時(shí)靶器官的藥物濃度為靜脈給藥的2～6倍,同時(shí)可減少與血漿蛋白的結(jié)合而增加游離藥物濃度[8]，增加抗腫瘤效果，與經(jīng)靜脈途徑化療相比，具有給藥劑量低，毒副反應(yīng)輕等優(yōu)勢(shì)。

本研究分析，先采用胸腔引流并灌注化療藥物控制胸水生成，改善胸悶氣短及呼吸困難等癥狀，增強(qiáng)患者治療信心。同時(shí)，再規(guī)律行2～3次的支氣管動(dòng)脈(或相關(guān)腫瘤供血?jiǎng)用})灌注化療藥物控制腫瘤。經(jīng)治療后，Karnofsky評(píng)分明顯改善占69.23%，改善占92.31%。腫瘤控制顯效占63.46%。生存時(shí)間1年以上11例，占21.15%，生存時(shí)間半年以上32例，占61.53%。經(jīng)對(duì)比高于全身靜脈化療有效率35%及1年生存時(shí)間占20%[9]的相關(guān)報(bào)道。惡性胸水控制有效占92.31%。毒副反應(yīng)血液學(xué)改變?nèi)吭冖蚨确磻?yīng)以內(nèi)，胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損害在Ⅲ度反應(yīng)以內(nèi)占98.08%。故認(rèn)為BAI結(jié)合胸腔灌注化療可以提高晚期中心型NSCLC患者的生存質(zhì)量及臨床療效。

BAI結(jié)合胸腔灌注化療是一種雙向治療,共同起效。本分析結(jié)果提示：(1)與全身靜脈化療相比,動(dòng)脈灌注小劑量的化療藥物就可以達(dá)到控制腫瘤所要求的藥物濃度,從而更好的減緩腫瘤生長(zhǎng)速度，延長(zhǎng)生存期。(2)人體其它重要臟器部位的藥物濃度相對(duì)較低,使得化療藥物毒副反應(yīng)有所減輕，減小了晚期腫瘤患者的痛苦。(3)結(jié)合胸腔灌注化療藥物大大提高了腫瘤患者針對(duì)惡性胸水的治療，使胸水有效控制達(dá)92.31%，大大緩解了胸悶氣短、呼吸困難等癥狀，提高了患者的生存質(zhì)量。

總之，BAI結(jié)合胸腔灌注化療對(duì)于晚期中心型NSCLC治療的優(yōu)勢(shì)在于：(1)靶目標(biāo)明確，腫瘤內(nèi)化療藥物濃度高；(2)使用化療藥物劑量小，對(duì)人體其他重要臟器損傷小，毒副反應(yīng)輕；(3)經(jīng)胸水引流并灌注化療藥物后可有效控制惡性胸水再生，協(xié)助加強(qiáng)腫瘤的治療，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高晚期中心型NSCLC患者的生存質(zhì)量。

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