管 娜 姚 勇 肖慧捷 楊學東 丁 潔

腎病綜合征(NS)是兒童常見的腎臟疾病，主要表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高膽固醇血癥和水腫。高凝狀態(tài)是NS特征性的病理生理狀態(tài)之一，血栓是與高凝狀態(tài)相關的嚴重并發(fā)癥，影響患兒的預后，早期發(fā)現(xiàn)和預防至關重要[1]。通常認為，腎靜脈血栓是NS患兒最常見的血栓并發(fā)癥[2]，但其他部位的血栓也不少見。本研究回顧性分析北京大學第一醫(yī)院(我院)兒科腎臟病房近15年收治的NS并發(fā)血栓患兒的臨床資料，對臨床確診的NS并發(fā)血栓的種類和臨床特點進行探討。

1 方法

1.1 采集病例的標準 ①1996年7月至2011 年5月在我院兒科腎臟病房住院的診斷為NS的病例；②通過影像學檢查確診血栓者。

1.2 NS診斷標準 依據(jù)中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組制定的相關標準診斷NS[3]：24 h尿蛋白定量≥50 mg·kg-1，血漿白蛋白<30 g·L-1，血漿膽固醇>5.7 mmol·L-1，并伴有不同程度的水腫。

1.3 資料采集項目 通過電子化數(shù)據(jù)庫查閱符合收集標準病例的臨床資料，包括①性別和發(fā)生血栓的年齡等。②24 h尿蛋白定量、血清白蛋白水平，NS臨床分型和病理類型。③血栓的部位和癥狀，影像學檢查結果；血清膽固醇、纖維蛋白原和D-二聚體水平；治療和預后情況。

2 結果

2.1 一般情況 共收集NS并發(fā)血栓患兒8例，其中男7例，女1例。NS病程0.2～12年。7例激素耐藥，1例激素敏感。NS單純型5例，腎炎型3例。發(fā)生血栓的年齡為4～18歲，平均(10.6±3.9)歲。5例患兒行腎臟病理學檢查，其中微小病變3例，膜性腎病2例(表1)。

2.2 血栓的臨床表現(xiàn) 靜脈血栓6/8例(75%)：門靜脈血栓并發(fā)腸系膜靜脈血栓1例，肺栓塞1例，雙腎靜脈及下腔靜脈血栓并發(fā)肺栓塞1例，雙腎靜脈血栓并發(fā)肺栓塞1例，顱內靜脈血栓2例。動脈血栓2/8例：左脛前動脈和頸內動脈血栓各1例。

2.2.1 動脈血栓 例1因左側肢體持續(xù)疼痛

發(fā)現(xiàn)左脛前動脈血栓，之后出現(xiàn)左股淺動脈血栓，右側髂外動脈及髂總動脈血栓；例6既往有顱內出血病史，本次因頭部外傷后抽搐發(fā)現(xiàn)頸內動脈血栓。

2.2.2 靜脈血栓 例2因腹痛、嘔吐、血便和發(fā)熱就診發(fā)現(xiàn)門靜脈血栓并發(fā)腸系膜靜脈血栓和腸穿孔；例3因咯血、呼吸困難發(fā)現(xiàn)肺栓塞；例4因胸痛發(fā)現(xiàn)肺栓塞和雙腎靜脈及下腔靜脈血栓；例5因肉眼血尿、咳嗽發(fā)現(xiàn)肺栓塞和雙腎靜脈血栓；例7因頭部外傷后頭痛發(fā)現(xiàn)顱內靜脈血栓；例8于頭痛、嘔吐后發(fā)現(xiàn)顱內靜脈血栓。

2.3 實驗室檢查結果 5/8例患兒行心磷脂抗體檢測，均為陰性；7/8例患兒血清白蛋白<20 g·L-1。8例患兒血漿纖維蛋白原均增高(>4 g·L-1)。8例患兒均行血漿D-二聚體檢測，7例明顯增高，其中6例>1.0 mg·L-1。5/8例患兒血膽固醇>10 mmol·L-1(表1)。

2.4 影像學檢查結果

2.4.1 動脈血栓 例1血管超聲顯示左側股淺動脈管腔內充滿血栓樣低回聲團，未見血流充盈，右側髂外動脈及髂總動脈內膜增厚，并可見附壁血栓，管腔狹窄，約為2.0 mm，血流頻譜失常，舒張期血流返回。印象：左側股淺動脈血栓形成，血管閉塞；右側髂外動脈及股總動脈血栓形成,血管狹窄>75%。例6頭顱CT顯示腦室及腦溝稍增寬；頭顱MRI示左側頂、枕、額葉以及左側丘腦多發(fā)異常信號，主要累及灰質，考慮為腦梗死；MRA示左頸內動脈巖內段輕度狹窄。

2.4.2 靜脈血栓 例2 腹部CT示腸系膜上靜脈及其分支、脾靜脈、門靜脈主干及其分支可見多發(fā)軟組織密度充盈缺損影，印象：腸系膜上靜脈及分支，脾靜脈，門靜脈主干及其分支彌漫血栓形成。腹部血管超聲示門脈主干內徑1.2 cm，門脈矢狀部-主干及部分脾靜脈可見實性成分。印象：門靜脈和脾靜脈血栓形成。

例3肺灌注顯像示右下肺放射性分布呈減淡缺損區(qū)(圖1)，考慮肺栓塞。

圖1 例3肺灌注顯像所見

Fig 1 Lung perfusion image of case 3

Notes A: ANT, B: LEFT, C: LPO, D: LAO, E: POST, F: RIGHT, G: RPO, H: RAO. The perfusion of right lower lung was poor

例4肺灌注顯像示左肺上葉前段、舌段，左肺下葉基底段，右肺上葉后段，右肺中葉及下葉可見放射性減低缺損區(qū)，考慮肺栓塞。血管超聲示下腔靜脈內可探及血栓栓子4.5 cm×1.2 cm，左腎靜脈腔內血栓栓子5.3 cm×1.1 cm，右腎靜脈內血栓栓子1.5 cm×1.4 cm。例5肺灌注顯像示右肺中葉外段和右肺背段血流灌注減低，左肺上葉尖后段和背段局部血流灌注減低，考慮肺栓塞。腎臟超聲示右腎內靜脈血流減少，部分腎內靜脈輕度擴張，約8 mm，其內可見血栓形成；左腎內靜脈血流減少，部分靜脈內血管輕度擴張，印象：雙腎靜脈血栓形成。

例7頭顱MRI示左側枕部可見條狀T2高信號(圖2A)。頭顱MRV示左側橫竇、部分乙狀竇及上矢狀竇后部、直竇血流信號細小且斷續(xù)，考慮靜脈竇血栓(圖2B,C)；頸部血管超聲示右側頸內靜脈直徑0.75 cm，其內可見3.88 cm×0.35 cm回聲型栓塞物，局部血流束狹窄，印象：右側頸內靜脈陳舊性血栓。例8頭顱CT基本正常；MRI示雙側丘腦可見片狀T2WI高信號(圖3A)，F(xiàn)LAIR高信號(圖3B)，DWI稍高信號(圖3C)；頭顱MRV示下矢狀竇、直竇、右側橫竇、右側乙狀竇和右側頸內靜脈未見顯示；上矢狀竇、左側橫竇未見充盈缺損，符合靜脈性梗塞(圖3D,E)。

2.5 治療和短期預后 6/8例具有影像學隨訪資料，例3和例5因經濟困難出院后失訪。

2.5.2 靜脈血栓 例2予抗凝治療，腹痛緩解1周后再次加重，出現(xiàn)發(fā)熱，行腹部血管超聲和腹部CT檢查確診腸系膜上靜脈及分支血栓，腸穿孔后行腸切除術，切除壞死腸管15 cm，術后1和18個月復查腹部血管超聲和CT未見血栓。

例4予肝素抗凝治療2周后胸悶癥狀好轉，1個月后下腔靜脈和左腎靜脈血栓消失，右腎靜脈血栓大部分再通，治療45 d后腎靜脈血栓消失。

例7予肝素、華法林抗凝治療20 d后頭痛癥狀消失，50 d復查頭顱MRI未見異常(圖2D)，MRV示上矢狀竇、雙側橫竇、乙狀竇內充盈缺損區(qū)較前減少(圖2E,F)。例8予肝素抗凝治療10 d后頭痛癥狀消失，21 d后復查頭顱MRI腦實質內異常信號消失(圖3F,G,H)，頭顱MRV未見改善(圖3I,J)。

圖2 例7治療前后頭顱MRI和MRV比較

Fig 2 Comparison of head MRI and MRV before and after treatment in case 7

Notes A: Head MRI (T2WI) before treatment showed high T2 signal in left occipital lobe; B, C: Head MRV before treatment showed weak and discontinuous signal in left transverse sinus, left sigmoid sinus, the rear of the superior sagittal sinus and straight sinus. The signal of inferior sagittal sinus was weak; D: Head MRI (T2WI) after treatment showed normal image; E, F: Head MRV after treatment showed segmental signal in the superior sagittal sinus, bilateral transverse sinus and sigmoid sinus. The signal of bilateral transverse sinus and sigmoid sinus was improved

圖3 例8治療前后頭顱MRI和MRV比較

Fig 3 Comparison of head MRI and MRV before and after treatment in case 8

Notes A-C: Head MRI before treatment showed high T2WI signal, high FLAIR signal, and high DWI signal in bilateral thalamus. A: T2WI; B: FLAIR;C: DWI; D, E: MRV showed no signal of inferior sagittal sinus, straight sinus, right transverse sinus, sigmoid sinus and jugular vein before treatment. F-H: Head MRI after treatment showed the abnormal signal in bilateral thalamus disappeared. F: T2WI;G: FLAIR;H: DWI; I, J: Head MRV after treatment showed no change

3 討論

3.1 NS并發(fā)血栓的種類 Chugh等[4]對44例12～65歲的NS患者進行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)25%的患者存在腎靜脈血栓。本研究顯示，盡管靜脈血栓最為常見，但其受累部位散見于腎靜脈、肺、顱內靜脈、門靜脈、腸系膜靜脈和下腔靜脈，其中肺栓塞3/8例(37.5%)，腎靜脈血栓2/8例(25.0%)，表明NS患兒肺栓塞的發(fā)生率可能并不低于腎靜脈血栓。目前中國關于NS患兒并發(fā)肺栓塞的報道并不多見，除本研究中報道的3例肺栓塞外，我院前期[5]對血清D-二聚體增高的NS患兒行肺灌注顯像篩查，確診8例肺栓塞患兒，其中7例無癥狀，提示臨床可能存在隱匿性肺栓塞。由于肺栓塞可導致猝死，且早期癥狀隱匿，因此對NS患兒出現(xiàn)胸悶、咳嗽和咯血等癥狀時應重視并發(fā)肺栓塞的可能。

NS并發(fā)顱內靜脈血栓近年來逐漸被認識，目前報道尚不多[6]。本研究發(fā)現(xiàn)2/8例顱內靜脈血栓患兒均為男性，均表現(xiàn)為頭痛和嘔吐。頭顱CT檢查未發(fā)現(xiàn)血栓表現(xiàn)，不能確診，而頭顱MRV檢查顯示受累范圍廣，提示對于具有頭痛癥狀的NS患兒即使頭顱CT檢查正常也不能除外顱內靜脈血栓。Appenzeller等[7]探討了影像學檢查對24例顱內靜脈血栓患者的診斷價值，發(fā)現(xiàn)CT掃描對顱內靜脈血栓的診斷率僅為62.5%，因此對于NS患兒有頭痛癥狀時應早期行頭顱MRI及MRV檢查。

3.2 發(fā)生血栓的人口學特征 本研究對NS并發(fā)血栓患兒的臨床特征進行分析，發(fā)生血栓的平均年齡為10.6歲，男女比例為7∶1，初步提示10歲左右NS男童可能更易發(fā)生血栓。Kerlin等[8]對326例NS患兒并發(fā)血栓的危險因素進行分析，結果顯示NS起病年齡>12歲是血栓發(fā)生的獨立危險因素。也有研究顯示，嬰兒期和青少年期是血栓發(fā)生的高危年齡[9，10]，青少年期血栓易感性的機制尚不明確，可能與青春期的生理特點有關。本研究初步顯示男性發(fā)生血栓的概率是女性的7倍，目前關于性別對血栓發(fā)生的影響尚無定論，可能存在性激素水平對靜脈血栓的影響。

3.3 提示血栓的血液學指標 本研究對NS并發(fā)血栓患兒的相關血液學檢測指標進行分析。關于血清白蛋白水平與血栓發(fā)生的關系尚無定論，有研究提示血清白蛋白水平與血栓發(fā)生有關，當血清白蛋白<20 g·L-1時易發(fā)生高凝狀態(tài)。也有研究報道兩者不具有相關性[11]。本研究7/8例患兒血清白蛋白<20 g·L-1，其中3例<10 g·L-1，表明嚴重的低白蛋白血癥容易導致血栓的發(fā)生。高纖維蛋白原血癥(纖維蛋白原>4 g·L-1)曾被中國學者作為NS高凝狀態(tài)的重要指標之一[12]，本研究8例患兒血纖維蛋白原水平均>4 g·L-1，表明高纖維蛋白原血癥可能對血栓具有預警作用。

普遍觀點認為D-二聚體是肺栓塞的可靠初篩指標，尤其具有較高的陰性預測價值，但其特異度不高，也有研究認為D-二聚體可作為深靜脈血栓的標記物[13]。本研究7/8例NS并發(fā)血栓患兒的D-二聚體增高，提示D-二聚體對肺栓塞的特異度不高，對D-二聚體增高的患兒需警惕血栓，但D-二聚體正常的患兒也有發(fā)生血栓的可能性，尤其是本研究2例顱內靜脈血栓患兒中1例血D-二聚體僅輕微增高(0.67 mg·L-1)，1例正常。關于顱內靜脈血栓目前尚缺乏特異性的血液學檢測指標，F(xiàn)luss 等[14]回顧性分析了21例并發(fā)顱內靜脈血栓的NS患兒，發(fā)現(xiàn)僅嚴重的低白蛋白血癥和抗凝血酶Ⅲ下降有一定預測價值。因此對于有神經系統(tǒng)癥狀的NS患兒即使血清D-二聚體正常也應高度警惕顱內靜脈血栓，需行頭顱影像學檢查確診。

高膽固醇血癥是NS患兒高凝狀態(tài)的重要機制，本研究5/8例患兒在診斷血栓時血膽固醇>10 mmol·L-1，提示顯著的高膽固醇血癥可能與發(fā)生血栓有關。

本研究對我院兒科腎臟病房15年收治的8例NS并發(fā)血栓患兒進行了回顧性調查，結果初步提示對于10歲左右男性，有顯著低白蛋白血癥、高纖維蛋白原血癥、血D-二聚體增高的NS患兒應更加警惕血栓并發(fā)癥，除以往關注的腎靜脈血栓外，需要重視肺栓塞以及顱內血管血栓。對于具有頭痛、嘔吐癥狀的NS患兒宜早期行頭顱MRI和MRV或MRA檢查確診；對于有腹痛、血便、肢體疼痛、胸悶、咳嗽、咯血或肉眼血尿等癥狀的NS患兒需早期通過影像學檢查，仔細查找潛在的血栓，爭取早期治療，以避免組織壞死和死亡等不良事件的發(fā)生。對NS患兒腎病未緩解時宜定期監(jiān)測血液高凝狀態(tài)指標以指導抗凝藥物的合理應用。

本研究的不足之處和局限性：①本研究為回顧性收集臨床資料，某些臨床資料如患兒入院前的抗凝治療情況多未記錄，有些影像學資料保存的完整性欠缺；②對NS并發(fā)血栓的指示性指標無精確的系統(tǒng)設計，同時所觀察的病例數(shù)有限，難以對發(fā)生血栓的危險因素進行分析，NS并發(fā)血栓的指示性指標還有待更大樣本的前瞻性研究。

[1]Zaffanello M, Franchini M. Thromboembolism in childhood nephrotic syndrome: a rare but serious complication. Hematology, 2007, 12(1):69-73

[2]Singhal R, Brimble KS. Thromboembolic complications in the nephrotic syndrome: pathophysiology and clinical management. Thromb Res, 2006, 118(3): 397-407

[3]中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組.小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷和治療. Chin J Pediatr(中華兒科雜志), 2001, 39(12): 746-749

[4]Chugh KS, Malik N, Uberoi HS, et al. Renal vein thrombosis in nephrotic syndrome--a prospective study and review. Postgrad Med J, 1981, 57(671):566-570

[5]Huang JP(黃建萍), Gu XF, Yang JY, et al. Pulmonary embolism associated with nephrotic syndrome in children: a clinical analysis and pulmonary perfusion imaging report of 8 cases.Chin J Pediatr(中華兒科雜志), 1997, 35(10): 549-551

[6]Xia ZK(夏正坤), He X, Fan ZM, et al. Nephrotic syndrome complicated with intracranial venous thrombosis treated with urokinase:Report of 5 cases. Chin J Pediatr(中華兒科雜志), 2010, 48(5): 338-341

[7]Appenzeller S, Zeller CB, Annichino-Bizzachi JM, et al. Cerebral venous thrombosis: influence of risk factors and imaging findings on prognosis. Clin Neurol Neurosurg, 2005, 107(5):371-378

[8]Kerlin BA, Blatt NB, Fuh B, et al. Epidemiology and risk factors for thromboembolic complications of childhood nephrotic syndrome: a Midwest Pediatric Nephrology Consortium (MWPNC) study. J Pediatr, 2009, 155(1):105-110

[9]Gerotziafas GT.Risk factors for venous thromboembolism in children. Int Angiol, 2004, 23(3):195-205

[10]Andrew M, David M, Adams M, et al.Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood, 1994, 83(5):1251-1257

[11]Mahmoodi BK, ten Kate MK, Waanders F, et al. High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome: results from a large retrospective cohort study. Circulation, 2008, 117(2):224-230

[12]Zhang YW(張毓文). 持續(xù)性高凝狀態(tài)對小兒腎病慢性因素的影響和治療.Chinese Journal of Practical Pediatrics(中國實用兒科雜志), 2002, 17(9): 517-520

[13]Prandoni P. Acquired risk factors of venous thromboembolism in medical patients. Pathophysiol Haemost Thromb, 2006, 35(1-2):128-132

[14]Fluss J, Geary D, deVeber G. Cerebral sinovenous thrombosis and idiopathic nephrotic syndrome in childhood: report of four new cases and review of the literature. Eur J Pediatr, 2006, 165(10):709-716