崔 晨 王 爽 常杏芝 秦 炯

1 方法

1.1 文獻納入和排除標準 同時滿足以下條件的文獻被納入：①研究設(shè)計為RCT，語種不限；②研究對象為IS患兒，根據(jù)臨床特征性的痙攣發(fā)作表現(xiàn)及EEG高度失律波形特征診斷IS；③干預(yù)措施為不同劑量ACTH對照，比較療效，按照ACTH起始治療劑量分為大劑量組和小劑量組；④用藥前對研究對象的基本資料、研究設(shè)計、療效判斷及隨訪過程有詳細描述；⑤排除應(yīng)用ACTH外其他藥物治療，或比較ACTH與其他藥物療效的文獻。

1.2 結(jié)局指標 在ACTH療程結(jié)束時評價痙攣發(fā)作緩解率、EEG高度失律消失率及不良反應(yīng)發(fā)生率，在隨訪期評價復(fù)發(fā)率(即保持痙攣發(fā)作緩解患兒的比例)。

1.3 文獻檢索策略

1.3.1 數(shù)據(jù)庫 PubMed(1968至2010年12月)，EMBASE(1980至2010年12月)，Ovid(1990至2010年12月)，ScienceDirect(1998至2010年12月)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1990至2010年12月)，萬方數(shù)據(jù)庫(1990至2010年12月)，CiNii(Scholarly and Academic Information Navigator，國立情報學(xué)研究所論文情報ナビゲータ)(1990至2010年12月)，醫(yī)學(xué)文獻検索サービス-メディカルオンライン(Medical Online)(1977至2010年12月)。此外還手工檢索會議論文匯編和專題論文集等。

1.3.2 檢索策略 英文檢索式：infantile spasms/West syndrome AND management/treatment/therapy /ACTH/corti-cotropin。中文檢索式：嬰兒痙攣癥和促腎上腺皮質(zhì)激素。日文檢索式：點頭てんかん/West癥候群/點頭けいれん/點頭発作/乳児てんかん/乳児けいれん/小児てんかん/小児けいれん/難治性小児てんかん。

1.3.3 原文獲取 從電子期刊全文數(shù)據(jù)庫或從圖書館外文期刊庫直接獲取。

1.4 納入和排除文獻 由崔晨和王爽按檢索策略獨立完成檢索，閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的RCT文獻，閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。日文文獻請日語專家代為翻譯。

1.5 資料提取 按照Cochrane推薦專用質(zhì)量評價表和資料提取表，進行偏倚評價和數(shù)據(jù)提取，交叉核對結(jié)果。主要內(nèi)容包括①一般信息：編號、文獻題目、作者、國家和樣本量；②基本情況：研究對象的年齡、診斷和分型等；③ 干預(yù)措施：ACTH的劑量和療程；④結(jié)局指標。崔晨和王爽獨立進行資料提取，交叉核對結(jié)果。

1.6 文獻偏倚評價 采用 Cochrane評價手冊5.0.2推薦的標準評價納入文獻的偏倚，包括6項：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③ 對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。針對每篇納入文獻，對上述6項作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。崔晨和王爽獨立進行評價，有分歧時由研究組討論決定。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Review Manager 5.0軟件進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，P>0.10為研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；P≤0.1為研究間存在異質(zhì)性，數(shù)據(jù)從臨床角度可以合并者，采用隨機效應(yīng)模型分析。計數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI作為療效分析統(tǒng)計量。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索到836篇相關(guān)文獻，通過閱讀文題和摘要初篩納入25篇，依據(jù)納入和排除標準進一步閱讀全文，4篇RCT文獻[2～5]進入Meta分析(圖1)。

圖1 文獻納入和排除流程

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

中文文獻1篇[2]，英文文獻2篇[3,4]，日文文獻1篇[5]。入選文獻的一般情況如表1所示，研究對象的發(fā)病年齡在1～21個月，樣本例數(shù)在18～59例。4篇文獻均強調(diào)對入選患兒行EEG檢查證實存在高度失律波形，并根據(jù)是否存在潛在病因?qū)S患兒分為癥狀性和隱原性IS。

2.2 文獻偏倚評價 入選的4篇RCT文獻均提及隨機分組，但未具體描述隨機分組方法；均未采用分配隱藏；1篇文獻[4]采用盲法，EEG評估人員對分組情況不知曉，其余文獻均未采用盲法；文獻[5]無失訪及退出，文獻[2～4]描述了失訪及退出的情況；均未選擇性報告研究結(jié)果，未提及是否存在其他偏倚來源(圖2)。提示1篇文獻[4]存在中度偏倚風(fēng)險，3篇文獻[2,3,5]的偏倚風(fēng)險為高度。

圖2 納入4篇RCT文獻的偏倚評價結(jié)果

Fig 2 Quality of 4 included RCTs

2.3 Meta分析結(jié)果 對結(jié)局指標總體分析時采用ITT分析，但由于文獻[2，4]未進一步說明癥狀性和隱原性IS的失訪情況，因此在亞組分析時按實際例數(shù)分析。

2.3.1 不同劑量ACTH組痙攣發(fā)作緩解率比較 4篇文獻[2～5]報道了不同劑量ACTH組痙攣發(fā)作緩解率。異質(zhì)性檢驗P=0.62，文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，不同劑量ACTH組痙攣發(fā)作緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=1.09，95%CI：0.54～2.17，P=0.82(圖3)。進一步按癥狀性和隱原性IS行亞組分析，文獻間均具同質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，不同劑量ACTH組治療癥狀性IS(OR=0.96，95%CI：0.43～2.17，P=0.92)和隱原性IS(OR=1.41，95%CI：0.22～8.95，P=0.21)的痙攣發(fā)作緩解率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2.3.2 不同劑量ACTH組EEG高度失律消失率比較 4篇文獻[2～5]報道了不同劑量ACTH組EEG高度失律消失率。異質(zhì)性檢驗P=1.00，文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，不同劑量ACTH組EEG高度失律消失率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=1.04，95%CI：0.43～2.51，P=0.94(圖4)。進一步按癥狀性和隱原性IS行亞組分析，文獻間均具同質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，不同劑量ACTH組治療癥狀性IS(OR=0.66，95%CI：0.20～2.23，P=0.50)和隱原性IS(OR=2.50，95%CI：0.60～10.41，P=0.28)的EEG高度失律消失率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2.3.3 不同劑量ACTH組復(fù)發(fā)率比較 4篇文獻[2～5]報道了不同劑量ACTH組治療后復(fù)發(fā)率。異質(zhì)性檢驗P=0.86，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，不同劑量ACTH組復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=1.27，95%CI：0.64～2.54，P=0.50(圖5)。進一步按癥狀性和隱原性IS行亞組分析，文獻[4]未提供隱原性和癥狀性IS患兒復(fù)發(fā)的數(shù)據(jù)。癥狀性IS的文獻間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，不同劑量ACTH組復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=1.00，95%CI：0.33～3.02，P=1.00(表2)。隱原性IS：文獻[3]報道大劑量和小劑量ACTH組分別有1和0例有痙攣復(fù)發(fā)，文獻[2]報道大劑量和小劑量ACTH組分別有2和1例有痙攣復(fù)發(fā)。

圖3 不同劑量ACTH組痙攣發(fā)作緩解率的Meta分析

圖4 不同劑量ACTH組EEG高度失律消失率的Meta分析

圖5 不同劑量ACTH組復(fù)發(fā)率的Meta分析

表2 不同劑量ACTH對癥狀性和隱原性IS療效的亞組分析

Notes 1) total patients of high dose ACTH group; 2)total patients of low dose ACTH group; IS: infanile spasms

2.3.4 不同劑量ACTH組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 文獻[5]未提及ACTH的不良反應(yīng)，文獻[4]報道高血壓發(fā)生率在大劑量ACTH組顯著高于小劑量ACTH組(31%vs4%，P=0.025)，其他不良反應(yīng)如易激惹、鵝口瘡、感染及低鉀血癥發(fā)生率兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。文獻[3]顯示應(yīng)用ACTH第1周內(nèi)腦萎縮程度及嗜睡在小劑量ACTH組更輕微；高血壓、易激惹、嗜睡(應(yīng)用ACTH第2周)、體重增加、肝酶升高、低鉀血癥的發(fā)生率兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。文獻[2]報道不良反應(yīng)發(fā)生率大劑量ACTH組顯著高于小劑量ACTH組(93%vs20%，P﹤0.01)；大劑量ACTH組中體重增加的發(fā)生率最高，其次為易激惹、面色蒼白、高血壓、呼吸道感染、低鉀血癥、一過性尿糖陽性及輕度腦萎縮；小劑量ACTH組主要不良反應(yīng)有易激惹和體重增加等。

3 討論

3.1 文獻偏倚和證據(jù)強度 本Meta分析納入4篇RCT文獻，均未描述隨機分組方法，均未采用分配隱藏，提示存在選擇性偏倚的可能性較大；僅1篇文獻采用盲法，提示存在一定的測量偏倚；4篇文獻均描述了失訪及退出的情況；均未提及是否存在其他偏倚來源，提示納入文獻的總體質(zhì)量偏低。

3.2 納入文獻的異質(zhì)性 納入的4篇RCT文獻雖未見顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，但存在一定的臨床異質(zhì)性應(yīng)予以關(guān)注，如①文獻中使用的ACTH有天然和人工合成的；②ACTH大、小劑量的定義尚不統(tǒng)一，僅根據(jù)ACTH兩組的初始劑量籠統(tǒng)歸為大劑量和小劑量ACTH組；③3篇文獻[2～4]在研究設(shè)計時即指出，若起始小劑量組在2周時間內(nèi)無效，則予適當加大劑量；文獻[3]小劑量ACTH組甚至加大至與大劑量ACTH組同等劑量，使兩組間的嚴格比較受到干擾。

3.3 不同劑量ACTH治療IS的療效 目前全世界IS的治療方案超過50種，2004年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(AAN)和兒童神經(jīng)學(xué)會(CNS)[6]聯(lián)合發(fā)布了基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床實踐指南，認為ACTH對短期控制痙攣發(fā)作及緩解EEG高度失律方面“很可能(probably)”有效，但對合適的劑量與療程則證據(jù)不足。

本研究顯示，不同劑量ACTH組痙攣發(fā)作緩解率、EEG高度失律消失率和復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。痙攣發(fā)作是IS最易觀察的臨床特征[7]，最輕微的表現(xiàn)可能僅為點頭、哈欠、抓握、顏面抽動、眼球運動或局部運動。鑒于其發(fā)作次數(shù)無法精確量化，納入文獻均選取痙攣發(fā)作完全或近乎完全消失為主要療效指標，避免了計數(shù)發(fā)作次數(shù)可能帶來的人為誤差。多篇涉及ACTH治療IS的RCT文獻[8～11]顯示，其對痙攣發(fā)作及EEG異常的有效率為42%～87%。本研究4篇RCT文獻報道有效率均在此范圍內(nèi)。Ito等[12]研究認為ACTH起始劑量應(yīng)>0.6 U·kg-1·d-1，而本研究中ACTH起效的最小劑量來自Yanagaki等[3]的研究，ACTH用量為0.2 U·kg-1·d-1，應(yīng)用2周，再于2周內(nèi)減停，提示ACTH較小劑量即可起效。

3.4 不同劑量ACTH治療IS的不良反應(yīng) ACTH的不良反應(yīng)主要有：高血壓(發(fā)生率為0～37%)[3,4,8,10]、易激惹(發(fā)生率為37%～100%)[3,4,10]和感染(發(fā)生率為14%)[4]。有2例與ACTH相關(guān)的敗血癥死亡病例報道[13]，ACTH的劑量為100 U·m2；此外大劑量ACTH還與體重增加、血壓升高有關(guān)[14]。本研究納入4篇RCT文獻顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度大劑量ACTH組均高于小劑量ACTH組。提示在療效相近的情況下，應(yīng)選擇較低劑量的ATCH治療，以降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.5 本研究的不足之處和局限性 ①納入文獻存在較大偏倚且樣本量均較少；②納入文獻存在一定的臨床異質(zhì)性；③納入文獻均未報道遠期智力和運動發(fā)育預(yù)后，因此無法進行評估。

3.6 結(jié)論 現(xiàn)有證據(jù)提示，大劑量和小劑量ACTH對IS患兒在控制痙攣發(fā)作、緩解EEG高度失律與維持無痙攣發(fā)作方面療效相近；小劑量 ACTH所致不良反應(yīng)較少。

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