李衛(wèi)國 劉麗君 李湘津 周曉菊 楊 慧 李宇寧

維生素D缺乏性佝僂病(佝僂病)是由患兒維生素D缺乏引起的骨骼鈣化不良的一種疾病。據(jù)報道，中國北方地區(qū)佝僂病的流行率有40%左右[1]，遠高于同緯度的北美和歐洲地區(qū)。近年來研究發(fā)現(xiàn)佝僂病在陽光充足的國家仍有流行，患兒對補充維生素D的反應(yīng)有差異，提示除環(huán)境和營養(yǎng)因素外，個體基因易感性因素也不容忽視。維生素D與骨代謝有著非常密切的關(guān)系，而維生素D受體(VDR)是介導維生素D發(fā)揮生物效應(yīng)的核內(nèi)生物大分子，因此推測VDR基因多態(tài)性與佝僂病的易感性有關(guān)。人類VDR基因位于第12號染色體,由11個外顯子和數(shù)個內(nèi)含子組成,與骨代謝有關(guān)的VDR基因多態(tài)性位點主要有FokⅠ 、BsmⅠ、ApaⅠ 和TaqⅠ，BsmⅠ和ApaⅠ 酶切位點位于第8內(nèi)含子，TaqⅠ酶切位點位于第9外顯子，F(xiàn)okⅠ 酶切位點位于基因5′端[2]。國內(nèi)外已有多項研究報道VDR基因多態(tài)性與佝僂病的關(guān)聯(lián)性，但單項研究的結(jié)果并不一致,且存在樣本量少[3]，報告質(zhì)量低[4]等問題。為此本研究檢索相關(guān)文獻，采用Meta分析方法進行定量綜合，評估VDR基因上述4個多態(tài)性位點與佝僂病的關(guān)聯(lián)性，以期對佝僂病的遺傳病因?qū)W提供證據(jù)。

1 方法

1.1 文獻納入和排除標準 同時符合以下條件的文獻被納入：①研究設(shè)計為病例對照研究，納入文獻語種為中文或英文，研究對象種族不限；②佝僂病診斷標準符合美國兒科學會預防佝僂病和維生素D缺乏2008年指南[5]或中華醫(yī)學會兒科學分會兒童保健學組和全國佝僂病科研協(xié)作組2008年制定的佝僂病防治建議[6]中的診斷標準，診斷標準主要以佝僂病典型臨床表現(xiàn)為核心，輔以適宜的發(fā)病年齡、血生化和骨骼X線片改變的綜合診斷；③納入文獻中病例組的發(fā)病年齡<6歲；④能提取VDR基因FokⅠ 、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ多態(tài)性位點基因型和等位基因頻數(shù)。

1.2 文獻檢索策略

1.2.1 數(shù)據(jù)庫 西文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Springer、Science Direct和Web of Science；中文數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。文獻檢索時間均從建庫至2011年2月。未手工檢索灰色文獻。

1.2.2 檢索策略 英文檢索式：(“Vitamin D receptor”(MeSH)OR “genetic polymorphism” (MeSH)OR VDR) AND rickets(MeSH)；中文檢索式：維生素D受體AND佝僂病AND基因多態(tài)性。

1.3 文獻篩選方法 由李衛(wèi)國按照納入和排除標準選擇文獻，如遇不確定的文獻與周曉菊討論決定。

1.4 資料提取 按照事先設(shè)計好的資料表，由李衛(wèi)國和楊慧各自獨立提取和錄入數(shù)據(jù)，包括①一般情況：作者、發(fā)表時間、國家、種族和佝僂病的診斷標準等；同一文獻如果研究對象為不同種族時單獨提取信息。②遺傳關(guān)聯(lián)性信息：病例組和對照組的樣本量，VDR基因多態(tài)性位點的基因型頻數(shù)、等位基因頻數(shù)。最后進行雙份數(shù)據(jù)核對。

1.6 統(tǒng)計學方法

1.6.1 HWE檢驗 將文獻中提取的基因型頻率數(shù)據(jù)進行HWE檢驗，采用在線HWE檢驗工具(http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml)[9]分析。

1.6.2 遺傳模型選擇 ①根據(jù)文獻[10]的方法，選擇最佳遺傳模型。應(yīng)用Stata 11.0軟件Meta模塊執(zhí)行Q檢驗，分析文獻間病例組和對照組合并OR1(NNvsnn)、OR2(Nnvsnn)和OR3(NNvsNn)的異質(zhì)性(N和n代表各VDR基因SNP等位基因,N為優(yōu)勢等位基因)，再依據(jù)固定效應(yīng)模型(無異質(zhì)性)或隨機效應(yīng)模型(存在異質(zhì)性)計算合并OR值。OR1=OR2≠1且OR3=1提示顯性模型；OR1=OR3≠1且OR2=1提示隱性模型；OR1>OR2>1且OR1>OR3>1或者OR1

1.6.3 異質(zhì)性、發(fā)表偏倚和敏感性分析 異質(zhì)性分析采用Q檢驗，P≥0.1為研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；P<0.1為研究間具異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析。采用Begger's檢驗是否存在發(fā)表偏倚。必要時，采用排除低質(zhì)量文獻的方法[12]進行敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的一般情況 共檢索到相關(guān)文獻184篇，其中中文文獻30篇，英文文獻154篇。19篇文獻進入Meta分析(圖 1)。

圖1 文獻納入和排除流程

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

中文文獻15篇[4, 13～26]，英文文獻4篇[3, 27～29]。納入的文獻來自中國、蒙古[29]、土耳其[3, 28]、埃及[28]和尼日利亞[27]5個國家。研究對象以中國漢族(蒙古人種)兒童為主，2篇文獻[3, 28]為高加索人種(白色人種)，1篇文獻[27]為尼格羅人種(黑色人種)。病例組研究對象均來自醫(yī)院，2篇文獻[3, 27]對照組來自社區(qū)，余文獻對照組為來院體檢健康兒童。文獻[3,4,13～26]患兒年齡大部分在3歲以下。3篇文獻[3,4, 18]未闡明診斷標準的具體內(nèi)容，其余文獻都對診斷標準加以描述。在診斷佝僂病時，8篇文獻[3,19,21,23～25,27,28]參考了腕骨X線片，其中1篇文獻[28]對腕骨X線片進行評分量化，7篇文獻[13～15,20,25,27,28]測定了血清25-羥維生素D水平，11篇文獻[14,15,19～26,28]測定了血清骨堿性磷酸酶水平。所有納入文獻研究對象剔除了可能引起佝僂病的基礎(chǔ)疾病，一般情況見表1。分別有7篇[3,13,15,21, 26～28]、6篇[3,14,20,23,27,29]、8篇[4,16,18,19,24,25,27,29]和6篇文獻[3,15,17, 22,27,29]報道了FokⅠ 、ApaⅠ 、BsmⅠ和TaqⅠ位點與佝僂病的遺傳關(guān)聯(lián)性，基因型和等位基因頻率信息見表2～5。

表1 納入文獻的一般情況

Notes BALP: bone alkaline phosphatase;25-OH VD:25-OH vitamin D

表2 FokⅠ 多態(tài)性基因型頻率和等位基因頻率

表3 ApaⅠ 多態(tài)性基因型頻率和等位基因頻率

表4 BsmⅠ多態(tài)性基因型頻率和等位基因頻率

表5 TaqⅠ多態(tài)性基因型頻率和等位基因頻率

2.2 文獻偏倚評價 文獻[29]根據(jù)等位基因的出現(xiàn)頻率及預計把握度進行了樣本量的計算；文獻[3,27]對照組特征描述不充分；文獻[4,19]病例組特征描述不充分；納入文獻均未進行連鎖不平衡分析；均采用PCR-RLFP技術(shù)對從外周血提取的DNA進行多態(tài)性鑒定，6篇文獻[16,17,21～23,26]對PCR產(chǎn)物進行測序鑒定；納入文獻均未提及用相同或不同的方法進行基因型結(jié)果的檢測；5篇文獻[4,15,19,24,28]未進行HWE檢驗，文獻[4,13,15,20]對照組HWE檢驗處于不平衡狀態(tài)；納入文獻均未描述是否采用盲法；文獻[15]在采用組間兩兩多次比較時，進行了檢驗水準的調(diào)整；納入文獻均未進行協(xié)變量調(diào)整；文獻[3,21]對可能影響佝僂病的因素進行問卷調(diào)查，對佝僂病危險因素進行多元回歸分析；2篇文獻[15,28]在數(shù)據(jù)分析時進行了人群分層；所有文獻均未在其他人群中進行結(jié)果重復；納入文獻均未提及基因多態(tài)性的功能驗證(圖2)。

2.3 發(fā)表偏倚檢驗 對FokⅠ 、BsmⅠ、ApaⅠ 和TaqⅠ位點的文獻行Begger's檢驗，P分別為0.55、0.40、0.46和0.17，提示不存在發(fā)表偏倚(圖3)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1FokⅠ 位點 7篇文獻[3,13,15,21, 26～28]報道了FokⅠ 位點與佝僂病的遺傳關(guān)聯(lián)性，病例組704例，對照組596例。遺傳模型分析顯示，OR1=4.34(FF基因型vsff基因型),OR2=1.99(Ff基因型vsff基因型),OR3=1.85(FF基因型vsFf基因型),OR1>OR2>1且OR1>OR3>1,提示FokⅠ 位點最佳遺傳模型為共顯性模型(分析FF基因型vsff基因型；FF基因型vsFf基因型)。

圖2 納入19篇文獻的偏倚評價結(jié)果

Fig 2 Quality of 19 included studies

Notes 1:power;2:control characterization;3:case characterization;4: LD exploration;5:polymorphism identification;6:genotyping error check;7:Hardy-Weinberg equilibrium;8:blinding;9:multiple testing;10:covariate adjustment;11:risks;12:population stratification adjustment;13:replication;14:functional study

圖3FokⅠ 、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ位點多態(tài)性與佝僂病關(guān)聯(lián)性的發(fā)表偏倚漏斗圖

Fig 3 Begg's Funnel plot of the association betweenFokⅠ ,BsmⅠ,ApaⅠ andTaqⅠ SNP and rickets risk

Notes A:FokⅠ ;B:BsmⅠ;C:ApaⅠ ;D:TaqⅠ

Q檢驗 FF基因型vsff基因型,P=0.58;FF基因型vsFf基因型,P=0.18，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，亞洲人群FF基因型較ff基因型(OR=4.59，95%CI：2.98～7.07，圖4)和Ff基因型(OR=2.58，95%CI：1.79～3.73，圖5)患佝僂病的風險顯著增加；高加索人群FokⅠ 與佝僂病的關(guān)聯(lián)性無統(tǒng)計學意義(FF基因型vsff基因型，OR=2.50，95%CI：0.76～8.19，圖4；FF基因型vsFf基因型，OR=1.18，95%CI：0.66～2.10，圖5)；非洲人群FF基因型較ff基因型患佝僂病的風險顯著增加(OR=5.81，95%CI：1.21～27.98，圖4)。

圖4 FokⅠ 位點FF基因型與佝僂病關(guān)聯(lián)性的Meta分析(FF基因型 vs ff基因型)

圖5FokⅠ位點FF基因型與佝僂病關(guān)聯(lián)性的Meta分析(FF基因型vsFf基因型)

Fig 5 Meta analysis of the association between FF genotype ofFokⅠ and rickets(FFvsFf)

2.4.2ApaⅠ 位點 6篇文獻[3,14,20,23,27,29]報道了ApaⅠ 位點與佝僂病的遺傳關(guān)聯(lián)性，病例組338例，對照組459例。遺傳模型分析顯示，OR1=0.77(aa基因型vsAA基因型),OR2=0.66(Aa基因型vsAA基因型),OR3=1.04(aa基因型vsAa基因型),OR1=OR2≠1且OR3=1,提示ApaⅠ 位點最佳遺傳模型為顯性模型(AA+Aa基因型vsaa基因型)。Q檢驗P=0.45，各研究間具同質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，亞洲人群ApaⅠ 位點與佝僂病的關(guān)聯(lián)性無統(tǒng)計學意義(OR=1.04，95%CI：0.72～1.49)；非洲人群僅納入1篇文獻，ApaⅠ 位點與佝僂病的關(guān)聯(lián)性無統(tǒng)計學意義(OR=0.98，95%CI：0.57～1.71)；高加索人群納入1篇文獻，提示AA+Aa基因型患佝僂病的風險增高(OR=5.50，95%CI：1.22～24.75，圖6)。

2.4.3BsmⅠ位點 8篇文獻[4,16,18,19,24,25,27,29]報道了BsmⅠ多態(tài)性位點與佝僂病的遺傳關(guān)聯(lián)性,病例組822例,對照組736例。BB基因型為少見基因型，采用顯性模型(bb基因型vsBb+BB基因型)分析。Q檢驗文獻間有顯著異質(zhì)性(P<0.001)，按人群亞組分析后異質(zhì)性仍無法消除，采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，亞洲人群BsmⅠ位點bb基因型較Bb+BB基因型患佝僂病的風險降低(OR=0.46，95%CI：0.23～0.92)，bb基因型為佝僂病輕微的保護因素。僅1篇文獻涉及非洲人群，其BsmⅠ位點與佝僂病關(guān)聯(lián)性無統(tǒng)計學意義(OR=1.65，95%CI=0.95～2.88，圖7)。

圖6 ApaⅠ位點AA+Aa基因型與佝僂病關(guān)聯(lián)性的Meta分析(AA+Aa基因型 vs aa基因型)

圖7BsmⅠ位點bb基因型與佝僂病關(guān)聯(lián)性的Meta分析(bb基因型vsBb+BB基因型)

Fig 7 Meta analysis of the association between bb genotype ofBsmⅠ and rickets (bbvsBb+BB)

2.4.4TaqⅠ位點 6篇文獻[3,15,17, 22,27,29]報道了TaqⅠ多態(tài)性位點與佝僂病的遺傳關(guān)聯(lián)性,病例組519例，對照組513例。tt基因型為少見基因型，采用隱性模型(TT基因型vsTt+tt基因型)分析。Q檢驗P=0.50，文獻間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，TT基因型與Tt+tt基因型患佝僂病的風險差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.17，95%CI：0.86～1.59)(圖8)。進一步亞組分析提示，TaqⅠ位點在亞洲人群(OR=1.22，95%CI：0.82～1.82)、非洲人群(OR=1.18，95%CI：0.68～2.05)和高加索人群(OR=0.91，95%CI:0.35～2.35)與佝僂病的關(guān)聯(lián)性均無統(tǒng)計學意義。

圖8TaqⅠ位點TT基因型與佝僂病關(guān)聯(lián)性的Meta分析(TT基因型vsTt+tt基因型)

Fig 8 Meta analysis of the association between TT genotype ofTaqⅠ and rickets (TTvsTt+tt)

2.4.5 敏感性分析 表6顯示，剔除FokⅠ[13,15]、BsmⅠ[4]和ApaⅠ[20]位點對照組HWE不平衡的文獻進行敏感性分析。結(jié)果提示，F(xiàn)F基因型仍是亞洲人群佝僂病的危險因素(FF基因型vsff基因型，OR=3.59，95%CI:1.90～6.72；FF基因型vsFf基因型，OR=2.60，95%CI:1.50～4.43)；亞洲人群ApaⅠ 位點與佝僂病無關(guān)聯(lián)性(OR=1.04，95%CI:0.69～1.58)；亞洲人群BsmⅠ位點bb基因型為佝僂病輕微的保護因素(OR=0.44，95%CI:0.21～0.96)。敏感性分析提示本研究的穩(wěn)定性好。

表6 FokⅠ、BsmⅠ和ApaⅠ位點多態(tài)性與佝僂病關(guān)聯(lián)性的敏感性分析

3 討論

本研究文獻偏倚評價結(jié)果顯示：①研究設(shè)計和一般情況描述。僅1/19篇文獻進行了樣本量的計算；2/19篇文獻對照組特征描述不充分，3/19篇文獻沒有闡明診斷標準的具體內(nèi)容。②基因型鑒定方法的有效性。6/19篇文獻給出了多態(tài)性的鑒定序列或測序結(jié)果圖；所有文獻均未提及多態(tài)性鑒定實驗的重復和盲法。③統(tǒng)計分析問題。所有文獻均未進行連鎖不平衡分析；5/19篇文獻未進行HWE檢驗，2/19篇文獻進行了危險因素分析。④混雜及人群分布。2/19篇文獻在統(tǒng)計分析時進行人群分層；3/19篇文獻對可能引起佝僂病的因素進行問卷調(diào)查。文獻偏倚評價提示，本Meta分析納入的文獻在研究設(shè)計、多態(tài)性鑒定的有效性、統(tǒng)計學方法等方面與推薦的遺傳關(guān)聯(lián)性研究報告規(guī)范相比還有很大的不足，文獻質(zhì)量總體上偏低。

本研究采用Meta分析的方法，對VDR基因多態(tài)性與佝僂病關(guān)聯(lián)性的病例對照研究進行定量合并分析，發(fā)現(xiàn)亞洲人群FokⅠ 和BsmⅠ位點與佝僂病有關(guān)聯(lián)性：FF基因型為佝僂病的危險因素，而bb基因型為佝僂病輕微的保護因素。盡管TaqⅠ位點和佝僂病的關(guān)聯(lián)性無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但其合并OR值的95%CI仍提示該位點可能與佝僂病存在關(guān)聯(lián)，由于基因組中遺傳危險因子與復雜疾病的關(guān)聯(lián)強度一般較低[30]，現(xiàn)有文獻的檢驗效能可能對于其微弱的關(guān)聯(lián)性仍顯不足。由于本Meta分析納入非洲人群和高加索人群的文獻較少，且樣本量少，因此VDR基因多態(tài)性與佝僂病的關(guān)聯(lián)性在非洲人群和高加索人群尚不明確。

目前大量研究集中在VDR基因4個位點多態(tài)性與骨代謝之間的關(guān)系，包括骨密度、骨折、佝僂病、骨鈣丟失和腸道鈣吸收等。FokⅠ 是VDR基因4個位點中唯一的可改變VDR氨基酸構(gòu)成的位點，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)FF基因型可以轉(zhuǎn)錄活性更好的VDR。以骨密度和鈣吸收率為指標的臨床研究[31,32]也發(fā)現(xiàn)FF基因型的骨密度和鈣吸收率要比ff和Ff基因型高，但在佝僂病的研究中卻得到了似乎相反的結(jié)論：FF基因型是佝僂病的危險因素。Abrams的研究[31]發(fā)現(xiàn)ff基因型少年有更高的25-羥維生素D水平，但其鈣吸收率和骨鈣沉積較FF和Ff基因型約低20%，該種效應(yīng)在鈣攝入>800 mg·d-1時更為明顯。目前還難以解釋造成這種矛盾的原因，骨代謝不僅有多種基因參與代謝過程，環(huán)境因素對其也有很大的影響。Cooper等[33]的Meta分析結(jié)果顯示，BsmⅠ位點BB基因型的骨密度比bb基因型低。Thakkinstian等[34]的Meta分析也表明B等位基因與骨密度相關(guān)聯(lián)，BB基因型與Bb和bb基因型個體的骨密度相比明顯減低。Ji等[35]的Meta分析發(fā)現(xiàn)在白種人BsmⅠ位點bb基因型是骨折輕微的保護因素(OR=0.87,95%CI：0.76～0.98)，本研究在亞洲人群bb基因型與佝僂病的關(guān)聯(lián)性分析中得出了相似的結(jié)論。Wang等[24]報道不同基因型個體對佝僂病的維生素D治療反應(yīng)不同，如bb基因型比BB和Bb基因型治療的反應(yīng)好，這一現(xiàn)象提示在低鈣水平下bb基因型個體的鈣吸收率高于BB基因型。Ozaydin等[36]研究發(fā)現(xiàn)TT和AA基因型兒童的骨密度有比tt和Aa基因型高的趨勢，而TT基因型兒童的身高和體重高于tt基因型,本研究TT基因型與佝僂病的易感性可能無關(guān)。

BsmⅠ與ApaⅠ 和TaqⅠ位點存在連鎖不平衡現(xiàn)象[37]，意味著某些等位基因總是較多地出現(xiàn)在一起，致使一些單體型在群體中呈現(xiàn)較高的頻率。baT是蒙古人種和高加索人種最常見的單體型，在蒙古人種依次出現(xiàn)的單體型為bAT和BaT，而高加索人種依次為Bat和bAT。因此在病例對照研究中發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)性與疾病有關(guān)聯(lián)性時，存在以下3種原因：①該位點就是致病位點；②該位點與致病位點存在連鎖不平衡；③其他混雜因素造成虛假關(guān)聯(lián)。除VDR基因多態(tài)性與骨代謝的關(guān)聯(lián)性外，已有Meta分析表明VDR基因多態(tài)性和結(jié)核病[38]、牙周炎[39]、腫瘤[40]、1型糖尿病[41]及Graves病[42]等相關(guān)。

納入文獻的臨床異質(zhì)性方面：①本研究納入文獻病例組的診斷標準雖然是目前國內(nèi)外公認的，但仍依賴主觀上對佝僂病患兒臨床表現(xiàn)和骨骼X線表現(xiàn)的判斷，難以量化病情輕重，不同文獻間病例組存在一定的差異。部分文獻測定了研究對象血清25-羥維生素D水平，作為維生素D缺乏的敏感指標，對佝僂病的診斷有一定意義。②維生素D基因多態(tài)性有種族差異性，本研究納入的文獻研究對象為不同種族。文獻[43]報道即使是中國漢族也會因地域差異出現(xiàn)VDR基因多態(tài)性的差異。因此，一方面在遺傳背景相同的群體內(nèi)進行大樣本的病例對照研究有助于揭示VDR基因多態(tài)性與佝僂病的關(guān)聯(lián)性；另一方面,如文獻[44]采用核心家系為基礎(chǔ)的病例對照研究設(shè)計，用傳遞/不平衡檢驗(TDT)的方法對BsmⅠ和FokⅠ 位點與骨軟化癥及佝僂病的關(guān)聯(lián)性進行研究(發(fā)現(xiàn)其可能與佝僂病無關(guān))，這種研究設(shè)計可以克服遺傳因素和種族差異的混雜。③飲食習慣、開展研究的季節(jié)、緯度、母親著裝習慣和補充維生素D等混雜因素的強烈干擾，也嚴重影響VDR基因多態(tài)性與佝僂病的關(guān)聯(lián)性。

本研究采用了文獻[8]推薦的方法，對VDR基因多態(tài)性遺傳模型加以探討。先確定最佳遺傳模型再進行Meta分析，彌補了多次兩兩比較而降低檢驗效能，增大了Ⅰ類錯誤的不足。目前確定遺傳模型的方法有多種，本研究所用的3個OR確定遺傳模型的方法較為簡單實用。納入研究的部分文獻HWE檢驗處于不平衡狀態(tài)，說明研究對象不是來源于孟德爾遺傳平衡群體。造成文獻中HWE不平衡的可能原因有：①基因多態(tài)性的鑒定出錯；②樣本量少；③選擇偏倚如近親生殖；④遺傳漂變等。因此出現(xiàn)HWE不平衡時必須尋找原因，否則對照組對某一群體代表性較差。文獻[22]建議Meta分析如納入HWE不平衡文獻時應(yīng)行敏感性分析，排除HWE不平衡的文獻再次考察Meta分析的結(jié)果，本研究采用這一方法進行敏感性分析，并證實結(jié)論的穩(wěn)定性較好。

本文的局限性和不足之處：①納入文獻的質(zhì)量偏低，大多數(shù)文獻發(fā)表于“報告和評價基因型頻率和基因-疾病關(guān)聯(lián)性研究的推薦標準[8]”之前；②樣本量偏少，盡管合并后的病例組和對照組超過了500例，但對于遺傳關(guān)聯(lián)性研究只有大樣本才能真實反映基因和疾病之間的關(guān)聯(lián)；③納入的研究大多數(shù)來自亞洲地區(qū)，研究對象以蒙古人種為主，因此本研究對于其他人種的結(jié)論有局限性；④本研究未對VDR基因多態(tài)性位點等位基因與佝僂病的關(guān)聯(lián)性進行Meta分析。

4 結(jié)論

現(xiàn)有證據(jù)表明，VDR基因多態(tài)性位點與佝僂病有關(guān)聯(lián)性。在亞洲人群，F(xiàn)okⅠ 位點FF基因型是佝僂病的危險因素，而BsmⅠ位點bb基因型為佝僂病輕微的保護因素，尚不能認為ApaⅠ 和TaqⅠ位點與佝僂病有關(guān)。高加索人群和非洲人群研究較少，VDR基因多態(tài)性與佝僂病的關(guān)聯(lián)性尚不明確。由于現(xiàn)有研究在設(shè)計和樣本量上的不足，更合理地進行遺傳關(guān)聯(lián)性設(shè)計和更大樣本量的研究將進一步揭示VDR基因多態(tài)性與佝僂病的關(guān)聯(lián)性。

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