劉維勤 肖甜甜 余加林

在發(fā)展中國(guó)家新生兒敗血癥的病死率為30%～50%[1]。新生兒敗血癥早期臨床表現(xiàn)不典型，目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是血培養(yǎng)，但通常需要48～72 h，且培養(yǎng)陽(yáng)性率低，給早期確診帶來(lái)了困難。國(guó)內(nèi)外的研究顯示，血清降鈣素原(PCT)早期診斷新生兒敗血癥具有較高的敏感度和特異度[2]，但其檢測(cè)費(fèi)用較高，目前在中國(guó)開(kāi)展的醫(yī)院不多。CRP因其測(cè)定簡(jiǎn)單、測(cè)定費(fèi)用低廉，與其他非特異性指標(biāo)(WBC、PLT、未成熟中性粒細(xì)胞與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比值)相比診斷感染性疾病的特異度較高[3]，在中國(guó)的大部分醫(yī)院均已開(kāi)展檢測(cè)。關(guān)于CRP診斷新生兒敗血癥的價(jià)值，已有多篇文獻(xiàn)進(jìn)行了探討，但單項(xiàng)研究的檢驗(yàn)效能不足，為此本研究檢索CRP診斷新生兒敗血癥的相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析方法進(jìn)行定量綜合，為臨床診斷新生兒敗血癥提供依據(jù)。

1 方法

1.1 新生兒敗血癥的確診標(biāo)準(zhǔn) 參照2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組制定的《新生兒敗血癥診療方案》[4]，即具有臨床表現(xiàn)并符合下列任一項(xiàng)為確診病例：①血培養(yǎng)或無(wú)菌體腔內(nèi)培養(yǎng)出致病菌；②如果血培養(yǎng)標(biāo)本培養(yǎng)出條件致病菌，則必須另次(份)血、或無(wú)菌體腔內(nèi)、或?qū)Ч茴^培養(yǎng)出同種細(xì)菌。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①中文和英文文獻(xiàn)；②研究對(duì)象：病例組為確診敗血癥的新生兒，且有血培養(yǎng)或無(wú)菌體腔(腦脊液、清潔尿液、漿膜腔液、感染的臍部等)培養(yǎng)結(jié)果；③能從原始文獻(xiàn)中提取或通過(guò)計(jì)算獲得CRP診斷新生兒敗血癥的真陽(yáng)性值(TP)、假陽(yáng)性值(FP)、真陰性值(TN)、假陰性值(FN)、敏感度(sensitivity)、特異度 (specificity)、陽(yáng)性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)、診斷優(yōu)勢(shì)比(DOR)；④對(duì)于同一作者在不同期刊上發(fā)表的內(nèi)容相近文獻(xiàn)，選取數(shù)據(jù)最完整的 1篇。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法

1.3.1 數(shù)據(jù)庫(kù) Medline、PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均從1989年1月至2011年7月，不進(jìn)行手工文獻(xiàn)檢索。

1.3.2 檢索策略 中文檢索式：C反應(yīng)蛋白AND新生兒AND敗血癥OR全身性感染OR重癥感染OR膿毒癥；英文檢索式：MESH詞表檢索：Sepsis and C- reactive protein and infant，newborn；關(guān)鍵詞檢索：(sepsis OR septicemia OR bacteremia OR fungemia OR shock septic) AND C- reactive protein AND (newborn OR neonatal)。

1.4 文獻(xiàn)處理方法 劉維勤和肖甜甜獨(dú)立進(jìn)行檢索，閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)于可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，獲取全文再次評(píng)估，有不確定的問(wèn)題寫信詢問(wèn)文獻(xiàn)作者，存在爭(zhēng)議時(shí)討論決定。

1.5 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 ①一般信息：作者、發(fā)表年限、研究類型、病例組例數(shù)/對(duì)照組例數(shù)、性別、平均年齡(d)、胎齡(周) 、診斷金標(biāo)準(zhǔn)、CRP界值(mg·L-1)；②診斷參數(shù)信息：從原始文獻(xiàn)中提取或通過(guò)計(jì)算獲得TP、FP、TN、FN、敏感度、特異度、PLR、NLR和DOR。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.7.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 采用χ2檢驗(yàn)及Cochrane-Q檢驗(yàn)對(duì)各研究DOR結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析。P<0.05為研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，χ2<25%為低度異質(zhì)性，～50%為中度異質(zhì)性，>50%則存在高度異質(zhì)性；采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P>0.05為研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。

1.7.2 Meta分析 按照相應(yīng)的效應(yīng)模型，首先將各研究的診斷參數(shù)進(jìn)行Logit變換，再按權(quán)重大小進(jìn)行匯總。最后進(jìn)行反Logit變換得出加權(quán)匯總診斷參數(shù)及其95%CI。

1.7.3 建立匯總受試者工作特征(SROC)曲線 采用Meta-DiSc 1.4軟件繪制SROC曲線，并計(jì)算曲線下面積(AUC)和Q*指數(shù)，Q*指數(shù)為SROC曲線與直線(敏感度=特異度)相交處的敏感度，Q*指數(shù)越大，AUC越接近1，表示診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性和診斷價(jià)值越高[6]。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況 20篇文獻(xiàn)滿足納入條件進(jìn)入Meta分析(圖1)。10篇文獻(xiàn)[8,9,11,13,14,17,18,20,22,24]描述了納入新生兒的胎齡，胎齡在26.7～38.9周。10篇文獻(xiàn)[9,13～16,19～22,26]描述了新生兒的日齡。納入文獻(xiàn)均以血培養(yǎng)作為診斷新生兒敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)。CRP檢測(cè)方法：文獻(xiàn)[7,8]采用乳膠凝集法(LA)，文獻(xiàn)[9,13,16～18,20,23]采用免疫散射比濁法(PENIA)，文獻(xiàn)[12,14,21,24]采用免疫濁度法(ITM)，文獻(xiàn)[22]采用免疫熒光法(IM)，文獻(xiàn)[26]采用免疫速率比濁法(IRT)。CRP檢測(cè)時(shí)間：文獻(xiàn)[7～11,15,17～22]在入院時(shí)檢測(cè)，文獻(xiàn)[13]在考慮感染時(shí)檢測(cè)，文獻(xiàn)[24，26]在使用抗生素前檢測(cè)。CRP診斷界值：文獻(xiàn)[7,10]以>6 mg·L-1、文獻(xiàn)[9]以>5 mg·L-1、文獻(xiàn)[11,15,19,20,26]以>8 mg·L-1、文獻(xiàn)[12～14,16,22,23]以≥8 mg·L-1、文獻(xiàn)[17,21,25]以>10 mg·L-1為診斷界值。納入文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表1,診斷性參數(shù)見(jiàn)表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

表1 納入20篇文獻(xiàn)的基本情況

Notes All studies used blood culture as the reference standard for diagnosing neonatal septicemia. GA:gestational age; NA: not available;PENIA:particle-enhanced nephelometric immunoassay; PETIA:particle-enhanced turbidimetric immunoassay; LA:latex agglutination; ITM:immune turbidimetric method; IM: immunofluorescence method; IRT: immunization rate turbidimetry; FNM: flow nephelotry method

表2 CRP診斷新生兒敗血癥的診斷參數(shù)

Notes TP:true positive; FP:false positive; TN: true negative;FN: false negative; Sen: sensitivity; Spe: specificity; PLR: positive likelihood ratio; NLR: negative likelihood ratio; DOR: diagnostic odds ratio

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 8/20篇文獻(xiàn)[7,8,11,13,15,17～19]能完全代表所研究的疾病，表明接受檢查的研究對(duì)象人群代表性較差，有發(fā)生疾病譜偏倚的可能。所有文獻(xiàn)選擇研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)是明確的。16篇文獻(xiàn)[7～19,21,22,26]兩方法間檢測(cè)時(shí)間間隔短，發(fā)生疾病進(jìn)展偏倚的可能性較小。10篇文獻(xiàn)[7,9,10,12～15,18,19,22]敗血癥組和對(duì)照組接受了金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，有發(fā)生部分參照偏倚的可能。所有文獻(xiàn)敗血癥組均接受了相同的金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，表明無(wú)多重參照偏倚發(fā)生的可能。12篇文獻(xiàn)[7～11,13,14,17～20 ,22]金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)獨(dú)立于待評(píng)價(jià)試驗(yàn)，發(fā)生金標(biāo)準(zhǔn)偏倚的可能性較小。所有文獻(xiàn)均未清楚描述待評(píng)價(jià)試驗(yàn)的結(jié)果判讀是否是在不知曉金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果的情況下進(jìn)行，提示對(duì)診斷性試驗(yàn)判讀偏倚是否會(huì)發(fā)生描述不清楚。僅文獻(xiàn)[8]對(duì)無(wú)法解釋的結(jié)果進(jìn)行了描述。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 將各項(xiàng)研究合并行DOR分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.05，表明文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性。未發(fā)現(xiàn)SROC曲線呈“肩臂”狀分布[27]，提示不存在閾值效應(yīng)。進(jìn)一步計(jì)算靈敏度對(duì)數(shù)與(1-特異度)對(duì)數(shù)的Sperman相關(guān)系數(shù)為0.15，P=0.53，提示不存在閾值效應(yīng)。對(duì)其進(jìn)行非閾值效應(yīng)的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Cochran-Q=62.01，P<0.001，提示存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。

2.3.2 Meta分析結(jié)果 鑒于文獻(xiàn)間存在顯著的異質(zhì)性，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,CRP診斷新生兒敗血癥的匯總敏感度和特異度分別為0.69(95%CI：0.65～0.72)和0.87(95%CI：0.86～0.89)；PLR為4.71(95%CI：3.23～6.87)，NLR為0.35(95%CI：0.26～0.48)，DOR為16.97(95%CI：9.53～30.21)(圖2)。

血清CRP>8 mg·L-1診斷新生兒敗血癥的匯總敏感度和特異度分別為0.88(95%CI：0.82～0.92)和0.86(95%CI：0.81～0.90)。 PLR為5.80(95%CI：2.36～14.27)， NLR為0.16(95%CI：0.06～0.42)，DOR為54.88(95%CI：9.31～323.36)(圖3)。

血清CRP≥8 mg·L-1診斷新生兒敗血癥的匯總敏感度和特異度分別為0.54(95%CI：0.47～0.61)和0.81(95%CI：0.76～0.85)。 PLR為3.10(95%CI：1.78～5.39)， NLR為0.52(95%CI：0.37～0.72)，DOR為8.50(95%CI:4.52～15.90)(圖4)。

將CRP>8 mg·L-1和≥8 mg·L-1的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，診斷新生兒敗血癥的匯總敏感度和特異度分別為0.70(95%CI：0.65～0.74)和0.83(95%CI：0.80～0.86)。PLR為4.29(95%CI：2.53～7.27)， NLR為0.31(95%CI：0.18～0.52)，DOR為17.87(95%CI：7.76～41.15)(圖5)。

CRP診斷新生兒敗血癥SROC AUC為0.88，Q*指數(shù)為0.81(圖6A)；血清CRP>8 mg·L-1診斷新生兒敗血癥SROC AUC為0.94，Q*指數(shù)為0.88(圖6B)；血清CRP≥8mg·L-1診斷新生兒敗血癥的SROC AUC 為0.80，Q*指數(shù)為0.74(圖6C)；血清CRP>8 mg·L-1和≥8 mg·L-1診斷新生兒敗血癥匯總的SROC AUC為0.88，Q*指數(shù)為0.82(圖6D)。

圖2 血清CRP診斷新生兒敗血癥的匯總敏感度和特異度

Fig 2 The pooled sensitivity and specificity of the CRP test for diagnosing neonatal septicemia

圖3 血清CRP>8 mg·L-1診斷新生兒敗血癥的匯總敏感度和特異度

Fig 3 The pooled sensitivity and specificity of the CRP>8 mg·L-1test for diagnosing neonatal septicemia

圖4 血清CRP≥8 mg·L-1診斷新生兒敗血癥的匯總敏感度和特異度

Fig 4 The pooled sensitivity and specificity of the CRP≥8 mg·L-1test for diagnosing cneonatal septicemia

圖5 血清CRP>8 mg·L-1和≥8 mg·L-1診斷新生兒敗血癥的匯總敏感度和特異度

Fig 5 The pooled sensitivity and specificity of the CRP>8 and ≥8 mg·L-1test for diagnosing neonatal septicemia

2.3.3 敏感度分析 分別剔除未標(biāo)明CRP界值、檢測(cè)方法和樣本量<50的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感度分析。結(jié)果顯示，剔除文獻(xiàn)后的各診斷參數(shù)置信區(qū)間與原數(shù)據(jù)較大部分重疊,提示結(jié)論較可靠(表3)。

圖6 CRP診斷新生兒敗血癥的SROC曲線

Fig 6 The SROC curves of CRP levels for diagnosing neonatal septicemia

Notes A: CRP test for diagnosing neonatal septicemia; B: CRP>8 mg·L-1test for diagnosing neonatal septicemia；C：CRP≥8 mg·L-1test for diagnosing neonatal septicemia；D：CRP 8 mg·L-1test for diagnosing neonatal septicemia

表3 敏感度分析的結(jié)果

Notes Sen: sensitivity; Spe: specificity; PLR: positive likelihood ratio; NLR: negative likelihood ratio; DOR: diagnostic odds ratio

3 討論

本Meta分析納入的20篇文獻(xiàn)中，僅8/20篇文獻(xiàn)能完全代表所研究的疾病，有發(fā)生疾病譜偏倚的可能。所有文獻(xiàn)選擇研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)明確。16/20篇文獻(xiàn)無(wú)發(fā)生疾病進(jìn)展偏倚的可能。10/20篇文獻(xiàn)有發(fā)生部分參照偏倚的可能。所有文獻(xiàn)均接受了相同的金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，表明無(wú)多重參照偏倚發(fā)生的可能。12/20篇文獻(xiàn)發(fā)生金標(biāo)準(zhǔn)偏倚的可能性小。僅1/20篇文獻(xiàn)對(duì)無(wú)法解釋的結(jié)果進(jìn)行了描述。提示本研究納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量強(qiáng)度中等。

探討異質(zhì)性是了解影響精確估計(jì)的可能因素，以及評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)合并不同研究的精確估計(jì)是否恰當(dāng)?shù)年P(guān)鍵。在診斷試驗(yàn)中，引起異質(zhì)性的重要原因之一是閾值效應(yīng)(在針對(duì)同一個(gè)研究目標(biāo)時(shí)，不同的研究采用的不同的閾值所產(chǎn)生的靈敏度及特異度的差異)。當(dāng)存在閾值效應(yīng)時(shí)，靈敏度和特異度呈負(fù)相關(guān)(或靈敏度和1-特異度呈正相關(guān))，其結(jié)果用Meta-DiSc軟件分析后在SROC曲線平面圖呈“肩臂狀”點(diǎn)分布(每一項(xiàng)研究的精確估計(jì)量在SROC曲線平面圖所形成的圖像)。本研究納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性與非閾值效應(yīng)有關(guān)。①在所有文獻(xiàn)中的標(biāo)本來(lái)源包括健康新生兒、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、有高危因素者、HIE、新生兒溶血者、顱內(nèi)出血和濕肺等，可能影響CRP測(cè)定的結(jié)果。②不同的檢測(cè)方法的原理及試劑不同可導(dǎo)致明顯的臨床異質(zhì)性。③研究發(fā)表的時(shí)間跨度大(1993至2011年)，CRP檢測(cè)操作的差異(進(jìn)針深淺、采血量及乙醇是否擦拭干凈)也可能導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生[28]。

本研究未將新生兒敗血癥分為早發(fā)(early-onset)與晚發(fā)(late-onset)。這種區(qū)分源于國(guó)外，早發(fā)新生兒敗血癥主要強(qiáng)調(diào)細(xì)菌來(lái)源于宮內(nèi)和產(chǎn)時(shí)，致病菌譜比較集中，如澳大利亞，生后48 h內(nèi)發(fā)生的敗血癥80%由B族鏈球菌(GBS)和革蘭陰性菌引起，因此時(shí)間界定在48 h，以便指導(dǎo)臨床選擇抗生素及預(yù)后的估計(jì)；美國(guó)定在72 h，也有國(guó)家定在5 d，而國(guó)外多數(shù)國(guó)家定在7 d。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科總結(jié)1987年來(lái)近20年的新生兒敗血癥臨床資料，發(fā)現(xiàn)無(wú)論48 h、72 h、5 d和7 d作為時(shí)間界點(diǎn)，致病菌譜均不集中，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)考慮到中國(guó)孕婦陰道內(nèi)細(xì)菌譜沒(méi)有國(guó)外那么集中，GBS檢出率不高，而凝固酶陰性葡萄球菌(CoNS)檢出率較高，各時(shí)間段新生兒敗血癥致病菌CoNS的比例均較高，對(duì)于指導(dǎo)臨床選擇抗生素可能意義不大，所以在國(guó)內(nèi)是否必要區(qū)分早發(fā)與晚發(fā)型敗血癥值得進(jìn)一步研究[29]；并且本研究納入的文獻(xiàn)中，僅文獻(xiàn)[11,20]明確說(shuō)明新生兒敗血癥的類型，因此無(wú)法進(jìn)一步分層分析。

CRP是一種急性時(shí)相蛋白，主要在肝臟合成，是機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)之一，具有激活補(bǔ)體系統(tǒng)和促進(jìn)粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的吞噬作用，參與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。正常情況下血清CRP含量很低，在機(jī)體受細(xì)菌感染時(shí)，由于WBC等炎性細(xì)胞釋放內(nèi)源性遞質(zhì)刺激肝臟細(xì)胞，使CRP的合成在4～6 h迅速增加，36～50 h達(dá)高峰值，因此在炎癥進(jìn)程開(kāi)始后6～12 h可以檢測(cè)到CRP[30]。新生兒敗血癥時(shí)細(xì)菌侵入血液，釋放毒素等導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)，可導(dǎo)致CRP升高。

本研究結(jié)果顯示，CRP>8 mg·L-1診斷新生兒敗血癥的匯總敏感度和特異度分別為0.88和0.86，而CRP≥8mg·L-1的匯總敏感度和特異度分別為0.54和0.81。CRP>8 mg·L-1的診斷價(jià)值更高，這一結(jié)果考慮與本Meta分析納入的文獻(xiàn)具有顯著的臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性有關(guān)，如與納入新生兒的胎齡、采血時(shí)間點(diǎn)的差異有關(guān)。故將CRP≥8 mg·L-1和>8 mg·L-1的文獻(xiàn)匯總分析，敏感度和特異度分別為0.70和0.83，SROC AUC為0.88，Q*為0.82，提示具有較好的診斷價(jià)值。

本研究的局限性：①本Meta分析納入文獻(xiàn)采用的CRP界值多為8 mg·L-1，無(wú)法評(píng)估其他界值診斷新生兒敗血癥的準(zhǔn)確性；②納入的文獻(xiàn)均通過(guò)電子檢索，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大檢索范圍，特別是手工檢索灰色文獻(xiàn)；③納入文獻(xiàn)的人群存在差異，包括健康新生兒、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、有高危因素者、HIE者、新生兒溶血者、顱內(nèi)出血者、濕肺者等，均可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的影響；④不同的CRP檢測(cè)方法、新生兒胎齡不同等因素均可能對(duì)本研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

[1]Afroza S. Neonatal sepsis-a global problem: an overview. Mymensingh Med J,2006, 15(1):108-114

[2]Yu ZB(余章斌)，Zhu C，Han SP，et al. Meta-analysis of the value of the procalcitonin test for the diagnosis of neonatal sepsis. Chin J Evid Based Pediatr(中國(guó)循證兒科雜志)，2010，5(1)：25-34

[3]William LR, Rachel S , Linda M, et al. Evaluation of four automated high-sensitivity C-reactive protein methods: implications for clinical and epidemiological applications. Clin Chem, 2000, 46(4): 46-48

[4]Yu JL(余加林) . 新生兒敗血癥的診斷和治療. Journal of Applied Clinical Pediatrics(實(shí)用兒科臨床雜志)，2005，20(2)：100-101

[5]Penny W，Anne WR，Johannes BR，et al. The development of QUADAS：a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews. Chin J Evid Based Med(中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志)，2007，7(4)：296-306

[6]Yu ZB(余章斌)，Han SP，Guo XR. Meta-analysis of the value of fetal echocardiography for the prenatal diagnosis of congenital heart disease. Chin J Evid Based Pediatr(中國(guó)循證兒科雜志)，2009，4(4)：330-339

[7]Sharma A, Kutty CV, Sabharwal U, et al. Evaluation of sepsis screen for diagnosis of neonatal septicemia. Indian J Pediatr, 1993,60(4):559-563

[8]Benitz WE, Han MY, Madan A, et al. Serial serum C-reactive protein levels in the diagnosis of neonatal infection. Pediatrics, 1998,102(4):E41

[9]Lu ZQ(陸中權(quán))，Zhang XL，Lin ZD，et al. Evaluation of biochemical factors for early diagnosis of bacterial infection in very low birth weight infants. Chin J Pediatr(中華兒科雜志)，2002，40(11)：686-689

[10]Manucha V, Rusia U, Sikka M, et al. Utility of haematological parameters and C-reactive protein in the detection of neonatal sepsis. J Paediatr Child Health, 2002,38(5):459-464

[11]Vazzalwar R, Pina-Rodrigues E, Puppala BL, et al. Procalcitonin as a screening test for late-onset sepsis in preterm very low birth weight infants. J Perinatol, 2005,25(6):397-402

[12]Li GX(李貴霞)，Ma L，Zhang LX. Determination of procalcitonin and C-reactive protein in neonatal sepsis and its clinical significance. Laboratory Medicine(檢驗(yàn)醫(yī)學(xué))，2005，20(3)：250-252

[13]Zhang JP(張金萍)，Chen C，Yang Y. Clinical significance of CD64 in diagnosis of neonatal infection. Chin J Perinat Med(中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志)，2006，9(5)：320-324

[14]Wang HR(王會(huì)茹)，Li GX，Ma L. 細(xì)胞間黏附分子-1和C反應(yīng)蛋白診斷新生兒敗血癥的價(jià)值.Tianjin Medical Journal(天津醫(yī)藥)，2006，34(2)：127-128

[15]Sheng Y(盛瑤).降鈣素原C反應(yīng)蛋白在新生兒敗血癥早期診斷的意義. Zhejiang Journal of Clinical Medicine(浙江臨床醫(yī)學(xué))，2007，9(3)：388-389

[16]Zhuang XL(莊曉嵐)，He L，Zhu Y，et al. Evaluation of C reactive protein quantitative detection in neonates with sepsis.J Clin Pediatr(臨床兒科雜志)，2008，26(2)：136-138

[17]Schrama AJ, de Beaufort AJ, Poorthuis BJ, et al.. Secretory phospholipase A(2) in newborn infants with sepsis. J Perinatol, 2008,28(4):291-296

[18]Boo NY, Nor AA, Rohana J. Usefulness of a semi-quantitative procalcitonin test kit for early diagnosis of neonatal sepsis. Singapore Med J, 2008,49(3):204-208

[19]Fu M(付敏),Early diagnostic value of C-reactive protein to septicemia of newborn. Clinical Medicine(臨床醫(yī)學(xué))，2009，29(9)：15-16

[20]Mel-S Z, el-Sayed H. Evaluation of microbiologic and hematologic parameters and E-selectin as early predictors for outcome of neonatal sepsis. Arch Pathol Lab Med, 2009,133(8):1291-1296

[21]Chen XQ(陳小琴),Chen Y. Diagnostic value of serum interleukin-6,C-reactive protein and procalcitonin on neonatal sepsis.Shandong Medical Journal(山東醫(yī)藥),2009, 49(47):1-2

[22]Cui SN(崔賽男),Gu L.Evaluation of procalcitonin on infection diagnosis for neonates.World Clinical Drugs(世界臨床藥物),2010, 31(6):351-354

[23]Luo WF(羅文芳).C反應(yīng)蛋白在新生兒敗血癥的應(yīng)用及評(píng)價(jià).Medical Information(醫(yī)學(xué)信息)，2010, 23(6)：1839-1840

[24]Celik IH, Demirel FG, Uras N, et al.What are the cut-off levels for IL-6 and CRP in neonatal sepsis?J Clin Lab Anal,2010，24(6)：407-412

[25]Hotoura E,Giapros V, Kostoula A,et al.Tracking changes of lymphocyte subsets and pre-inflammatory mediators in full-term neonates with suspected or documented infection.Scand J Immunol,2011，73(3)：250-255

[26]Zhou YX(周永賢)，Huang RY, Zhou C,et al. 降鈣素原在新生兒敗血癥診斷中的應(yīng)用. Guangdong Medical Journal(廣東醫(yī)學(xué))，2011, 32(5)：629-630

[27]Zamora J, Abraira V, Muriel A, et al. Meta-DiSc: a software for meta-analysis of test accuracy data. BMC Med ResMethodol, 2006,6:31

[28]Kang DY(康德英)，Wang JL，Hong Q，et al. Heterogeneity evaluation of meta-analysis in clinieal trial. West china medical journal(華西醫(yī)學(xué))2000，16(2):143-145

[29]邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕，主編. 實(shí)用新生兒學(xué)，第4版. 北京:人民衛(wèi)生出版社.2011 :341-342 [30]McWilliam S, Riordan A. How to use C-reactive protein. Arch Dis Child Educ Pract Ed, 2010, 95(2):55-58