萬 軍 吳曉軍

（浙江省天正設(shè)計工程有限公司，浙江 杭州 310012）

醫(yī)藥行業(yè)是一個多學科先進技術(shù)和手段高度融合的高科技產(chǎn)業(yè)群體，涉及國民健康、社會穩(wěn)定和經(jīng)濟發(fā)展。改革開放30多年來，中國醫(yī)藥工業(yè)增長速度一直高于國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）。目前醫(yī)藥市場的發(fā)展趨勢之一是藥品需求多樣化，藥品的種類繁多，僅藥典列出的就有4567多種，加上各類醫(yī)藥中間體，更是數(shù)不勝數(shù)。當前，世界品牌大制藥企業(yè)專注于提高核心競爭力，注重藥物的研發(fā)和銷售，為縮短新藥研發(fā)周期，降低新藥的研發(fā)費用，提高資金周轉(zhuǎn)率，中間體一般都是外包定制生產(chǎn)，我國和印度都是中間體生產(chǎn)大國。

1 多功能合成車間的必要性和可行性

各大醫(yī)藥制劑企業(yè)的中間體生產(chǎn)大多為外包定制生產(chǎn)，這些產(chǎn)品種類繁多，需求量不大（一般為月產(chǎn)幾噸到十幾噸）。中間體生產(chǎn)企業(yè)為適應市場情況，非常需要多功能的合成生產(chǎn)車間，可以不需要改造就能適應多種產(chǎn)品的工藝要求。有了多功能合成車間，就可以比其他企業(yè)更快地生產(chǎn)出產(chǎn)品，在訂單的爭奪中處于領(lǐng)先地位。

通常情況下，合成車間更換產(chǎn)品時需要改動設(shè)備、工藝物料管線和公用工程管線，由于易燃易爆的物料存在，改動需要先將車間內(nèi)的所有設(shè)備管道（包括不需改動的設(shè)備管道）清洗干凈后方能實施，費時費力。由于訂單產(chǎn)品產(chǎn)量較少，變動會很頻繁。另外，化工類的車間可使用的土地資源較為稀缺，而甲類車間的間距要求很大，需要盡可能的將車間設(shè)計得比較大，滿足同時生產(chǎn)幾種訂單產(chǎn)品的要求。

因此，有必要設(shè)計一種能夠適應訂單定制產(chǎn)品的多功能合成車間，可以方便的變換生產(chǎn)品種，也可以同時生產(chǎn)幾種產(chǎn)品而不會產(chǎn)生交叉污染。

盡管合成類藥品（中間體）的種類繁多，但經(jīng)過對生產(chǎn)工藝的分解剖析，還是可以總結(jié)其化學、物理的加工共性。藥品合成生產(chǎn)中最常采用的工藝有：釜式反應、物料滴加、蒸發(fā)、真空濃縮、冷凍結(jié)晶、過濾、干燥、混合等。根據(jù)這些共性的工藝單元操作，我們可以設(shè)計出包括大多數(shù)單元操作的多功能合成車間。

筆者所在公司近年設(shè)計了浙江紹興、嘉善、江蘇啟東等多家合成醫(yī)藥產(chǎn)品企業(yè)的多功能合成生產(chǎn)車間，已建成的有兩家，使用情況良好。

2 多功能合成車間的設(shè)計原則

合成醫(yī)藥產(chǎn)品多功能車間的設(shè)計原則包括以下幾方面：

（1）盡可能涵蓋企業(yè)涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，適用范圍廣；

（2）采用模塊化的設(shè)計方式，反應釜（濃縮釜）和冷凝冷卻器、滴加槽、真空泵組成一個反應模塊；結(jié)晶釜和回流冷凝器、壓濾機/離心機組成結(jié)晶模塊；干燥設(shè)備與真空泵組成干燥模塊；車間由幾十個獨立的模塊組成，模塊內(nèi)采用固定的管道連接，模塊之間通過活動的管線根據(jù)需要進行連接；

（3）既要采用可靠的通用型設(shè)備，也要考慮先進的新型設(shè)備，在滿足一般工藝要求的基礎(chǔ)上，提升生產(chǎn)裝備的水平；

（4）公用系統(tǒng)管線按使用可能性進行配備，即反應釜配備各種冷熱介質(zhì)，冷凝冷卻器也配備不同溫度的冷卻介質(zhì)，以滿足不同生產(chǎn)工藝的要求。公用系統(tǒng)的總量設(shè)計則根據(jù)典型產(chǎn)品的能量衡算計算后，再增加20％左右的余量；

（5）考慮較高的自動化水平，如反應過程的溫度壓力控制，濃縮的溫度液位控制，加熱冷卻介質(zhì)的切換等，較高的自動化水平，可為工業(yè)生產(chǎn)提供更穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量和安全。

3 多功能合成車間的設(shè)計構(gòu)想

3.1 設(shè)備配置

多功能合成車間的設(shè)備配備需根據(jù)各種生產(chǎn)工況，各種產(chǎn)品產(chǎn)量的不同情況，進行歸納總結(jié)后確定。

（1）反應釜、濃縮釜、結(jié)晶釜：容量從500～5000L，根據(jù)產(chǎn)量情況選定幾種，采用排列組合的方式，以最少的設(shè)備數(shù)量滿足不同的生產(chǎn)需求。材質(zhì)則考慮以不銹鋼和搪玻璃為主，配以少量鈦或哈氏合金的耐腐蝕材質(zhì)。

（2）冷凝器、冷卻器等換熱器：與反應釜、濃縮釜、結(jié)晶釜配套，滿足其回流、冷凝或冷卻的要求，材質(zhì)也與反應釜匹配，采用不銹鋼、搪玻璃碟片式或玻璃材質(zhì)的。石墨換熱器由于浸漬材料的成分復雜，清洗困難，不建議在藥品相關(guān)的工藝中使用。

（3）固液分離設(shè)備：一般采用三足式離心機，要求密閉式，規(guī)模小的可以采用上出料，規(guī)模較大的采用吊袋或下出料式，也可配備壓濾設(shè)備。

（4）干燥設(shè)備：為滿足不同的產(chǎn)品要求，需配備雙錐干燥機、真空烘箱、水平干燥機等設(shè)備。

（5）真空泵：一般往復式和水環(huán)式都要配備，水環(huán)式用于酸性環(huán)境，往復式用于溶劑環(huán)境。還要配備一級和二級的羅茨泵，以滿足高真空度的要求。

（6）高位槽：為清洗方便，多功能車間一般不設(shè)高位槽，液體原料直接從儲罐泵送至反應釜，采用流量計計量或采用反應釜稱重模塊計量。滴加用的高位槽還是需要設(shè)置的。

（8）貯罐：按物料的性質(zhì)配備，一般為搪玻璃和不銹鋼材質(zhì)，還要配備少量塑料貯罐。

3.2 公用系統(tǒng)的配備

3.2.1 反應釜的公用系統(tǒng)

為達到多功能生產(chǎn)的要求，每臺反應釜（濃縮釜、結(jié)晶釜）都配有包括蒸汽、熱水、循環(huán)水、冷凍水等介質(zhì)，可提供-10～140℃的操作環(huán)境。反應釜還配有兩種真空系統(tǒng)，一種為常規(guī)真空，一種為由羅茨泵產(chǎn)生的高真空。

3.2.2 換熱器的公用系統(tǒng)

冷凝器、冷卻器都配備循環(huán)水和冷凍水兩種介質(zhì)，以滿足不同物料的冷凝冷卻要求。

3.2.3 氮氣系統(tǒng)

各類反應釜、貯槽等均接氮氣，形成氮氣保護氛圍，既提高安全性，又可以避免物料氧化變質(zhì)。

3.2.4 公用工程站

在每個生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)設(shè)置公用工程站，包括自來水、氮氣、壓縮空氣、純化水等，以便采用活動接管臨時連接。

3.3 車間布置

多功能合成車間一般按四層布置，既滿足節(jié)約土地的要求，更是利用了物料位差輸送。四層為通風設(shè)備層；三層可布置投料區(qū)、高真空泵、冷凝冷卻器、熱水槽等；二層為反應釜、回流冷凝器、滴加槽等；一層布置離心機、壓濾機、干燥機等；室外則設(shè)置液體原料、回收物料的儲槽。由于車間的模塊化設(shè)計、其設(shè)備配置和流程組織上已解決產(chǎn)品更換的問題，車間內(nèi)的設(shè)備不需要移動和更換，所以廠房的結(jié)構(gòu)可采用鋼筋混凝土框架，比較節(jié)約投資。

多功能合成車間分成數(shù)個功能區(qū)塊，每個區(qū)塊可完成一步或幾步的反應、純化操作，各區(qū)塊之間設(shè)有活動的物料輸送管線，在本區(qū)塊設(shè)備功能不能滿足整個工藝要求時，可以轉(zhuǎn)移到其他區(qū)塊去繼續(xù)生產(chǎn)，可減少一些不常用的設(shè)備配備，節(jié)約投資，見圖1。

圖1 車間布置的示意圖

4 設(shè)計中需注意的相關(guān)事項

4.1 交叉污染的防治

當一個車間內(nèi)同時生產(chǎn)兩種以上產(chǎn)品時，控制產(chǎn)品之間的交叉污染是藥品生產(chǎn)的基本要求。在多功能合成車間設(shè)計中需要十分注意控制不同產(chǎn)品的獨立生產(chǎn)。車間中交叉污染的產(chǎn)生方式一般有以下幾種：物料的混雜、固體粉塵通過附著在人員身上轉(zhuǎn)移、物料散發(fā)到空氣中擴散到其他區(qū)域等。針對這些途徑，我們可分別采取以下的可靠措施：

（1）車間布置上分成多個功能生產(chǎn)區(qū)，各區(qū)之間相互獨立，管道不相連通，僅在必要時采用臨時連接；（2）有固體粉塵產(chǎn)生的區(qū)域，如投料、干燥、混合等區(qū)域，均采用密閉并加以除塵，這些崗位人員不能進入其他區(qū)域；（3）設(shè)置完善的空氣組織，利用風壓的高低來保證各生產(chǎn)區(qū)之間的空氣不會相互流通。風壓的由高到低分別為：各區(qū)之間的走道、生產(chǎn)區(qū)、公用工程區(qū)。

通過以上的各項措施，可以保證在生產(chǎn)多個產(chǎn)品時不會發(fā)生交叉污染。

4.2 人員和設(shè)備的其他要求

由于產(chǎn)品變化較多，公用系統(tǒng)可操作的閥門較多，還有部分管道需要臨時連接，除了要求設(shè)置比較高水平的自動化控制系統(tǒng)外，還需要有高素質(zhì)的操作人員。

多功能車間配置的設(shè)備往往是過剩的，這會導致部分設(shè)備利用率不高，需要加強設(shè)備的維護和保養(yǎng)。

氫化生產(chǎn)工藝由于規(guī)范對泄爆的特殊要求，不宜設(shè)置在多功能合成車間中，建議單獨設(shè)立氫化廠房。

5 結(jié)語

筆者所在公司設(shè)計的浙江紹興的某合資企業(yè)的多功能合成生產(chǎn)車間，正是基于以上關(guān)于醫(yī)藥中間體多功能合成車間的設(shè)計原則和設(shè)計構(gòu)想，經(jīng)過兩年多的生產(chǎn)運行，已通過歐盟的藥品認證。這也說明了本文所提出的設(shè)計理念是正確的、可行的。

原料藥的生產(chǎn)比中間體增加了凈化要求，本文的設(shè)計理念同樣也可適用，但如同時需要生產(chǎn)多種產(chǎn)品，則需要多個獨立的凈化區(qū)。

［1］張登高，王泳沛.試論無機化工多功能車間的設(shè)計［J］.無機鹽工業(yè)，1998，30（6）：36-38.