楊 闊,張小琴,宋 永,秦天鶯

(1.阿壩師范高等?？茖W(xué)校電子信息工程系,四川成都 611741;2.電子科技大學(xué)物理電子學(xué)院,四川成都 610054; 3.西南民族大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,四川成都 610041)

分子成像技術(shù)及應(yīng)用

楊 闊1,2,張小琴3,宋 永1,秦天鶯3

(1.阿壩師范高等?？茖W(xué)校電子信息工程系,四川成都 611741;2.電子科技大學(xué)物理電子學(xué)院,四川成都 610054; 3.西南民族大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,四川成都 610041)

分子成像是近年來出現(xiàn)的一個將分子生物學(xué)與在體成像相結(jié)合的新領(lǐng)域.它可以使細(xì)胞功能可視化,并且能在生物活體內(nèi)部無創(chuàng)地跟蹤分子過程.該領(lǐng)域的技術(shù)還可以用于許多疾病諸如癌癥、神經(jīng)和心血管疾病的早期診斷.同時,這項技術(shù)還可以通過優(yōu)化新藥物的臨床前和臨床測試來改進臨床治療,這將會由于其早期和準(zhǔn)確的診斷而帶來很大的經(jīng)濟影響.可以預(yù)見分子成像技術(shù)的迅速發(fā)展可能導(dǎo)致臨床醫(yī)療的重大變革.該文就分子成像技術(shù)及其應(yīng)用作一綜述.

分子成像;分子探針;熒光成像;核磁成像;量子點

醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展可以分成結(jié)構(gòu)成像、功能成像和分子成像三個階段.分子成像,廣義地可定義為在分子與細(xì)胞層次上對活體狀態(tài)下的生物過程進行定征和測量.這一定義強調(diào)“活體狀態(tài)”(in vivo),強調(diào)對“生物過程”的定量測量,強調(diào)在“分子與細(xì)胞層次上”的測量而不強調(diào)對分子或細(xì)胞本身的測量.也有人給出了另一個對生物醫(yī)學(xué)工作者來說更完善的定義:“利用體外成像檢測器在細(xì)胞和分子層次上對活體動物、模型系統(tǒng)和人體的生物學(xué)過程進行定征和測量”[1].相對于傳統(tǒng)的活檢,分子成像的特點是:無創(chuàng)檢測,動態(tài)采集和全面反映.分子成像技術(shù)涉及信息科學(xué)、放射醫(yī)學(xué)、化學(xué)物理學(xué)、生物學(xué)、核醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多個學(xué)科[1-7],它是一門新興的交叉學(xué)科.近年來,由于紅偏移光蛋白、感應(yīng)熒光底物、近紅外靶標(biāo)熒光造影劑等具有較高組織穿透力的熒光探針技術(shù)有了長足的發(fā)展,熒光成像技術(shù)開始用于小動物模型內(nèi)部特異生物大分子活動規(guī)律的在體跟蹤和測量.光學(xué)分子成像技術(shù)是整個領(lǐng)域新的熱點研究方向,核素標(biāo)記的分子成像是當(dāng)今分子成像的主流,核素標(biāo)記的分子成像雖然已經(jīng)應(yīng)用于臨床,但是仍然存在大量需要解決的基礎(chǔ)科學(xué)問題.熒光標(biāo)記的光學(xué)分子成像正處于發(fā)展的初期,是分子影像學(xué)領(lǐng)域面臨突破的重點研究方向.在以上提到的分子成像技術(shù)中,光學(xué)成像技術(shù)具有其他模態(tài)無法同時兼有的優(yōu)點而在此領(lǐng)域備受關(guān)注,因為它在特異性、靈敏性、實時性和安全性等一系列重要指標(biāo)上具有明顯的優(yōu)勢.盡管光學(xué)分子成像理論和技術(shù)在很多方面遠(yuǎn)未成熟,但它在生命科學(xué)研究中卻具有重要的應(yīng)用價值,已經(jīng)引起了研究人員的廣泛重視.

1 分子成像的關(guān)鍵技術(shù)

分子成像的關(guān)鍵技術(shù)主要包括分子探針技術(shù)、系統(tǒng)測量技術(shù)以及數(shù)據(jù)分析與處理技術(shù)三個方面.

1.1 分子探針技術(shù)

分子探針是一種特殊的分子,它是分子成像技術(shù)的關(guān)鍵,它將特殊分子引入組織體內(nèi)與特定的分子(被稱為靶分子)特異性結(jié)合時產(chǎn)生信號,在體外可采用核磁共振 (MR I)[8-9],正電子發(fā)射計算機層析 (PET)[10-11]、CT和單光子發(fā)射計算機層析(SPECT)、超聲[12-13]以及光學(xué)設(shè)備進行成像[14-15].表 1列出了各種分子成像設(shè)備中的分子探針特性.

對小分子熒光探針來說,一般由兩部分組成:熒光團以及與受體專一性高親和力結(jié)合的配體.受體與目標(biāo)蛋白質(zhì)融合,通過受體與配體的相互作用來標(biāo)記蛋白質(zhì).在分子成像中,對小分子熒光探針的要求是:能夠與受體專一性穩(wěn)定結(jié)合,使其在進行監(jiān)測的較長時間(幾個小時)內(nèi)保持穩(wěn)定性;應(yīng)該可以穿過細(xì)胞膜并且無毒;探針盡可能地設(shè)計成一定的模式,使得多種熒光團能夠方便地結(jié)合,背景噪音水平盡可能低.選擇合適的受體可以實現(xiàn)對蛋白質(zhì)位點專一性結(jié)合.對于受體的選擇有以下兩個要求:①受體與目標(biāo)蛋白質(zhì)融合后必須能夠被基因表達(dá);②受體應(yīng)該盡可能小,以致不干擾目標(biāo)蛋白質(zhì)的正常生理功能,因此較理想的受體是一段短序列的肽鏈并且能夠插入目標(biāo)蛋白質(zhì)的許多位點.而選擇適合的受體—配體對可以實現(xiàn)對蛋白質(zhì)高靈敏度高親和力結(jié)合.一般說來,受體與配體的結(jié)合應(yīng)當(dāng)盡可能快速進行,有利于監(jiān)測時間敏感性的生理過程.受體—配體的作用一般包括半抗原—抗體、生物素—抗生物素蛋白、酶—底物、聯(lián)砷熒光物質(zhì)與富含半胱氨酸的肽鏈之間的作用等.常見的熒光分子探針有:FLASH型探針、AGT型探針、Halo Tag型探針、PCP、ACP型探針、F36V型探針、“Click”反應(yīng)型探針等[9,16-19].

表1 各種分子成像設(shè)備的分子探針特性

1.2 分子成像技術(shù)

分子成像技術(shù)包括超聲、正電子發(fā)射斷層成像、CT、單光子發(fā)射斷層成像、光學(xué)成像和核磁共振.超聲成像利用超聲微泡造影劑介導(dǎo)來發(fā)現(xiàn)疾病早期在細(xì)胞和分子水平的變化[20-21].傳統(tǒng) CT和超聲成像技術(shù)是基于成像對象的理化特性,反映的是疾病的終末期狀態(tài),無法反映疾病早期發(fā)生、發(fā)展的分子變化和疾病的性質(zhì).隨著具有更高的分辨率與靈敏度的微 CT出現(xiàn),這項傳統(tǒng)技術(shù)也進入分子成像領(lǐng)域,主要用于腫瘤學(xué)和骨科方面的研究[22].

1.2.1 核磁成像

核磁共振的基本原理是原子核能夠自旋從而產(chǎn)生自旋磁場.原子核帶正電并有自旋運動,其自旋運動必將產(chǎn)生磁矩,稱為核磁矩.在外磁場中,原子核自旋角動量的空間取向是量子化的.依據(jù)核磁矩與自旋角動量的關(guān)系,核磁矩在外磁場中的取向也是量子化的.在外磁場中,具有磁矩的原子核具有相應(yīng)的能量.可見,原子核在外磁場中的能量也是量子化的.由于磁矩和磁場的相互作用,自旋能量分裂成一系列分立的能級,相鄰的兩個能級之差Δ Ε=γhB.用頻率適當(dāng)?shù)碾姶泡椛湔丈湓雍?如果電磁輻射光子能量hv恰好為兩相鄰核能級之差ΔE,則原子核就會吸收這個光子,發(fā)生核磁共振的頻率條件是:hv= γhB=γhB/2π.對于確定的核,旋磁比γ可被精確地測定.可見,通過測定核磁共振時輻射場的頻率ν,就能確定磁感應(yīng)強度;反之,若已知磁感應(yīng)強度,即可確定核的共振頻率.當(dāng)有外加磁場時,原子核的磁場發(fā)生變化從而對外表現(xiàn)出磁性.當(dāng)沒有外加磁場時,原子核的磁場方向雜亂無章,所以被檢測目標(biāo)呈磁中性.當(dāng)停止外部磁場,被磁化的原子核把吸收的能量釋放出來,恢復(fù)到它以前的狀態(tài),這一恢復(fù)過程為弛豫過程.磁共振成像的最大優(yōu)點是它是目前少有的對人體沒有任何傷害的安全、快速、準(zhǔn)確的臨床診斷方法.

1.2.2 核素成像

核素成像主要有兩種模式,即單光子發(fā)射斷層成像(SPECT)和正電子發(fā)射斷層成像(PET),常用于追蹤小量標(biāo)記基因藥物和進行基因治療中載體的傳送研究,發(fā)現(xiàn)易于為核素標(biāo)記的既定靶目標(biāo)底物的存在等方面,在目前的分子影像學(xué)研究中占據(jù)著極其重要的地位.由于伽瑪射線具有很強的組織穿透性,較高的探測靈敏感性不會因為分子探針深度的增加而減弱.核素成像最顯著的優(yōu)點是具有較高的靈敏度,

PET的不足之處是需要回旋加速器產(chǎn)生放射性同位素,而同位素的半衰期較短,且不宜同時檢測多種探針,且設(shè)備價格昂貴.相對 PET來說,SPECT最大的缺點就是只能夠進行半定量分析.

1.2.3 光學(xué)分子成像技術(shù)(Optical Imaging)

活體動物體內(nèi)光學(xué)成像主要有熒光成像 (Fluorescence Imaging)和生物體自發(fā)光成像 (Bioluminescence Imaging)兩種技術(shù)[23].

熒光技術(shù)則采用熒光報告基團(GFP、RFP),或 Cyt及Dyes等熒光染料進行標(biāo)記,利用報告基因產(chǎn)生的生物發(fā)光、熒光蛋白質(zhì)或染料產(chǎn)生的熒光就可以形成體內(nèi)的生物光源,利用靈敏的光子成像技術(shù)可以從動物體表檢測到組織內(nèi)部的生物光源,使研究人員能夠直接監(jiān)控活體生物體內(nèi)的細(xì)胞活動和基因行為.常用的有紅色熒光蛋白(DsRed)、綠色熒光蛋白 (GFP)及其他熒光報告基團,標(biāo)記方法與體外熒光成像相似.熒光成像的優(yōu)點是費用低廉和操作簡單.紅光的穿透性在體內(nèi)比藍(lán)綠光的穿透性要好得多,因此觀測生理指標(biāo)的最佳選擇為近紅外熒光.目前的技術(shù)采用不同的原理來盡量降低背景信號,從而獲取機體中熒光的準(zhǔn)確信息,這以 GE-ART公司的時域(Time-Domain,TD)光學(xué)分子成像技術(shù)及精諾真公司和 CR I公司采用的光譜分離技術(shù)為熒光成像的主要代表[24].對于生物體自發(fā)光成像和熒光成像來說,后者的缺點是自熒光背景相當(dāng)程度地限制了探測靈敏度,優(yōu)勢在于多數(shù)熒光探針具有設(shè)計上的高度特異性和較高的量子效率,因而可產(chǎn)生適合現(xiàn)有探測技術(shù)的穩(wěn)健信號;而生物體自發(fā)光成像的成像物體不需要外源激發(fā),無自熒光背景干擾問題,具有超高的靈敏度,但微弱的自發(fā)光信號對探測技術(shù)提出了極高的要求,并且該模態(tài)原則上不能用于臨床應(yīng)用,僅限于基因工程細(xì)胞或轉(zhuǎn)基因類動物.總的來說,光學(xué)成像價格較低廉且具有一個顯著優(yōu)點,即它允許具有不同光譜特征的探針進行多通道成像.

生物發(fā)光是用熒光素酶基因標(biāo)記細(xì)胞或DNA.目前應(yīng)用較多的報告基因是螢火蟲熒光素酶 (Firefly Luciferase)基因,其基因表達(dá)產(chǎn)物螢火蟲素酶可以和從體外導(dǎo)入的螢火蟲素(Luciferin)發(fā)生反應(yīng)而發(fā)出近紅外熒光,并可被 CCD相機捕獲.自 1997年 Contag首次觀察到表達(dá) Fluc基因的轉(zhuǎn)基因小鼠在注入熒光素酶底物后的生物發(fā)光現(xiàn)象[25-26]以來,熒光素酶被廣泛應(yīng)用于小動物成像技術(shù).由于生物組織一般在紅外線范圍(>900 nm)及可見光范圍(350～600 nm)有較高的光吸收;而在近紅外區(qū)域(600～900 nm)生物分子的光吸收降到最低,大量的光可以穿過組織和皮膚而被檢測到.生物發(fā)光的最大特點是極高的靈敏度[27-28].

表 2和表 3分別列舉了各分子成像設(shè)備的探測特性以及各分子成像方法的應(yīng)用領(lǐng)域和優(yōu)缺點.

表2 各分子成像設(shè)備的探測特點

表 3 各分子成像方法的應(yīng)用領(lǐng)域及優(yōu)缺點

2 熒光分子成像技術(shù)

熒光分子成像技術(shù)[29]一直是生物醫(yī)學(xué)研究中的一個重要工具.隨著基因和蛋白質(zhì)高通量篩選技術(shù)的廣泛應(yīng)用、基因病理學(xué)研究的深入以及組合化學(xué)技術(shù)的成熟,人們逐漸能夠準(zhǔn)確辨識與特種疾病關(guān)聯(lián)的異常基因及其表達(dá)蛋白模式,進而設(shè)計和合成具有靶分子綁定或激活功能的特異熒光探針.熒光成像的應(yīng)用也從一般的對比度增強功能迅速延伸至生物醫(yī)學(xué)研究的分子層面,如蛋白質(zhì)功能剖析、基因表達(dá)模式描述、蛋白質(zhì)相互作用測定和細(xì)胞生理通道辨明等.

2.1 熒光分子成像研究現(xiàn)狀

近年來,由于光電子技術(shù)的飛速發(fā)展和光學(xué)測量的直接性,更重要的是熒光分子成像所具有的超高的探測靈敏度和生化特異性,熒光成像技術(shù)開始用于小動物模型內(nèi)部特異生物大分子活動規(guī)律的在體跟蹤和測量[10].現(xiàn)有的熒光分子成像主要采用基于反射光強度測量的平面模式[30-31],所測光強直接反映探針與靶標(biāo)分子的作用程度.熒光成像技術(shù)的發(fā)展一直遵循著兩個基本趨勢:①結(jié)合近紅外熒光探針技術(shù)和近紅外擴散光學(xué)層析(DOT)理論以實現(xiàn)生物活體內(nèi)特異大分子生化過程的無損三維定量觀測,即熒光擴散光層析(FDOT).②研究面向熒光壽命測量的成像方法以增強成像對比度和有效擴展靶分子及其環(huán)境信息,即熒光壽命成像(FL I).FDOT技術(shù)已經(jīng)在頻域和連續(xù)光兩種測量模式上獲得原理性實現(xiàn)并成功用于離體測試和在體蛋白酶獲得觀測[32-33],而時域 FDOT模式研究則處于基本測量技術(shù)和理論體系建立階段,但該測量模式在 DOT應(yīng)用中已經(jīng)顯示出的明顯技術(shù)優(yōu)勢以及高靈敏時間分辨測量技術(shù)的快速進步而使其備受重視,它在本質(zhì)上提供了有效分離熒光發(fā)射率和壽命圖像的多參數(shù)同時重建能力和多組分分析能力[34-35].可以預(yù)計,時域 FDOT技術(shù)將成為該領(lǐng)域未來的研究重點和發(fā)展趨勢.

2.2 熒光分子成像研究的意義

熒光分子層析技術(shù)在細(xì)胞和分子生物學(xué)、功能基因組和蛋白組學(xué)、腫瘤診斷學(xué)以及制藥學(xué)等諸多重要科學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景.目前 FDOT的應(yīng)用因為受探測深度和探針效率的限制,主要定位于小動物模型,相信隨著探針性能和成像技術(shù)的提高,它有望直接應(yīng)用于人體器官.與常規(guī)的離體檢測和細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)相比,活體小動物 FDOT技術(shù)具有以下獨特的應(yīng)用優(yōu)勢.

(1)可潛在地作為轉(zhuǎn)基因和基因標(biāo)志動物模型顯型篩選的有力工具:生存期內(nèi)的重復(fù)成像使變異調(diào)查變得簡單易行;支持復(fù)雜顯型分析所需的多探針成像策略;允許同時進行顯型觀測和分析;排除了動物致死進行顯型確定的極端方式.

(2)在藥物開發(fā)的早期階段可極為有效地用于靶標(biāo)蛋白分子的驗證、候選化合物評估、靶標(biāo)與化合物的毒性反應(yīng)測試和療效評估等,從而在顯著發(fā)生顯型變化之前即可排除副作用明顯的候選藥物,大大縮短藥物開發(fā)的臨床前實驗周期.

(3)可在體確定與生物學(xué)過程相關(guān)聯(lián)的特異分子探針在無損生物體內(nèi)的時空分布,能真實反映復(fù)雜生物結(jié)構(gòu)和整體生命系統(tǒng)的動力學(xué)過程,使得基因/蛋白質(zhì)功能和交互作用的測定更加容易.

(4)可實現(xiàn)所調(diào)查生物過程的定量分析,而動態(tài)分子層析的實現(xiàn)將使生物現(xiàn)象的四維信息獲取變得簡便、快速;能實現(xiàn)同一動物模型的重復(fù)實驗,有效揭示生物參數(shù)的動態(tài)演變規(guī)律和評估治療時間反應(yīng)特征,大幅減少實驗所需動物的數(shù)量,從而降低研究成本.

3 分子成像的發(fā)展前景

近年來出現(xiàn)的量子點(Quantum Dots)新技術(shù)發(fā)展為分子成像的新領(lǐng)域.量子點又稱為半導(dǎo)體納米微晶體,是一種理想的新型熒光探針.QDs與傳統(tǒng)的染色分子相比,有許多優(yōu)點[36]:QDs的色彩非常豐富 (這是它最大的優(yōu)點)、光化學(xué)穩(wěn)定性好、光強度高;能夠承受多次的激發(fā)和光發(fā)射,有持久的穩(wěn)定性;具有良好的生物相容性和無毒或低毒性;如果將 QDs與配體、抗體或藥物偶聯(lián)起來,可以對體內(nèi)特定腫瘤進行跟蹤,甚至達(dá)到摧毀癌細(xì)胞的目的.因此,量子點技術(shù)有望推動分子成像技術(shù)和生物制藥技術(shù)的迅猛發(fā)展,給疾病的早期診治提供先進的工具.但是,量子點在生物學(xué)中的應(yīng)用研究才剛剛起步,還有許多領(lǐng)域有待開拓和發(fā)展,存在一些待解決的問題.例如提高QDs性能、研制新型QDs、了解QDs在體內(nèi)的降解或排泄過程、QDs細(xì)胞毒性和體內(nèi)長期存在的毒性、更好地解決QDs與各類生物大分子的偶聯(lián)問題等.

總之,分子成像技術(shù)正在快速發(fā)展,已經(jīng)逐漸呈現(xiàn)出多種圖像技術(shù)整合的趨勢,如 PET/光學(xué)成像、PET/CT、SPECT/MR I、PET/MR I、SPECT/CT等,在空間分辨率、檢測的靈敏度、探針的多樣性、定量化程度、圖像重建技術(shù)等方面均取得了很大進步.有專家預(yù)測 10年后醫(yī)院的診療方式會發(fā)生根本性的變化.

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Molecular I maging Technology and Application

YANG Kuo1,2,ZHANG Xiao-qin3,SONG Yong1,Q IN Tian-ying3

(1.Departm ent of Electrical Infor m ation Engineering,Aba Teachers College,Chengdu611741,China;2.School of Physical Electronics,University of Electric Science and Technology of China,Chengdu610054,China;3.College of Life Sciences and Technology,Southwest University forNationalities,Chengdu610041,China)

Molecular imaging emerged in recent years as a new field with the combination ofmolecular biology and in vivo imaging.It enables the visualization of the cellular function and the follow-up of the molecular process in living organismswithout perturbing them.The technology of this field is applicable to the diagnosis of diseases such as cancer,neurological and cardiovascular diseases.It also contributes to improving the trea tmentof these disorders by optimizing the pre-clinical and clinical tests of new medication.It is also expected to have a major economic impact due to earlier and more precise diagnosis.Promisingly,it can be predicted that the rapid development ofmolecular imaging can lead to great changes of clinicalmedicine in the near future.In this review,molecular imaging technology and its applications are summarized.

molecular imaging;molecular probes;fluorescence imaging;MR I;quantum dots

O436

A

1007-0834(2010)04-0017-05

10.3969/j.issn.1007-0834.2010.04.007

2010-08-29

四川省教育廳科研項目(10ZC059);阿壩師范高等?？茖W(xué)?？蒲姓n題資助項目(ASA10-15)

楊 闊(1980—),男,四川安岳人,阿壩師范高等專科學(xué)校電子信息工程系講師,電子科技大學(xué)物理電子學(xué)院在讀博士研究生,研究方向:物理電子學(xué)、生物電磁學(xué).