華允宇, 韓益豐, 夏 敏

(浙江理工大學(xué) 化學(xué)系,浙江 杭州 310018)

L-左旋甲狀腺素鈉(L-T4)是由美國(guó)Sando公司與MOVA制藥公司聯(lián)合研制開(kāi)發(fā)、并于2004年6月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的治療甲狀腺各類病癥的特效藥。L-T4的合成一般需經(jīng)歷L-酪氨酸的雙官能團(tuán)的保護(hù)(即氨基與羧基的保護(hù))、偶聯(lián)形成二芳醚中間體——O-對(duì)甲氧苯基-N,N-二芐基酪氨酸乙酯(1); 1經(jīng)碘化、去保護(hù)、成鹽等步驟達(dá)到目的。盡管這些步驟的次序可以有先后變化，但其中合成1的反應(yīng)是最為關(guān)鍵的一步。

芳鹵和酚鹽參與的Ullmann反應(yīng)[1～8]是制備二芳醚化合物的重要方法之一。本文以此法為基礎(chǔ)，研究N,N-二芐基酪氨酸乙酯(2)與對(duì)溴苯甲醚(3)經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)合成1(Scheme 1)的反應(yīng)條件。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀;Autopol Ⅳ型數(shù)顯微旋光儀;Brucker Avance Ⅱ 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet Avatar 735型傅立葉紅外光譜儀(液膜法);HP1198型質(zhì)譜分析儀(70 eV); Waters 600E-2487型高效液相色譜儀[反相C18填充柱，流動(dòng)相:V(甲醇) ∶V(水)=9 ∶1，流速0.5 mL·min-1; Daicel OJ-H手性毛細(xì)管柱，流動(dòng)相:V(正己烷) ∶V(乙醇) ∶V(三氟乙酸)=85 ∶15 ∶0.1，流速1.0 mL·min-1,紫外檢測(cè)器220 nm]。

Scheme 1

2按文獻(xiàn)[9]方法制備，其余所用試劑均為分析純。

1．2 1的合成

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)時(shí)間與溫度對(duì)合成1的影響

2 10 mmol,315 mmol, K3PO415 mmol, CuSO4·5H2O 3 mmol,46 mmol, DMF 50 mL,反應(yīng)溫度100 ℃,其余反應(yīng)條件同1.2，考察反時(shí)間對(duì)合成1的影響，結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可知，反應(yīng)約7 h后，再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率無(wú)明顯增加，反應(yīng)已經(jīng)達(dá)到一種“平臺(tái)化”階段,因此確定反應(yīng)時(shí)間為8 h。

Time/h圖 1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成1的影響*Figure 1 Effect of reaction time on synthesizing 1

*2 10 mmol,315 mmol, K3PO415 mmol, CuSO4·5H2O 3 mmol,46 mmol, DMF 50 mL,反應(yīng)溫度100 ℃,其余反應(yīng)條件同1.2

Temperature/℃圖 2 反應(yīng)溫度對(duì)合成1的影響*Figure 2 Effect of reaction temperature on synthesizing 1

*反應(yīng)時(shí)間8 h,其余反應(yīng)條件同圖1

反應(yīng)時(shí)間8 h,其余反應(yīng)條件同上，考察反應(yīng)溫度對(duì)合成1的影響，結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖2可見(jiàn)，產(chǎn)率隨著反應(yīng)溫度的升高而顯著增加，但當(dāng)溫度超過(guò)110 ℃后，再升高溫度產(chǎn)率明顯下降。這可能是由于4在高溫下不穩(wěn)定，因逐步分解而導(dǎo)致無(wú)法有效完成偶聯(lián)反應(yīng)所需要的催化循環(huán)。因此，適宜的反應(yīng)溫度為90 ℃～110 ℃，在以下的討論中選擇反應(yīng)溫度為100 ℃。

2.2 縛酸劑用量對(duì)合成1的影響

于100 ℃反應(yīng)8 h,其余反應(yīng)條件同2.1,考察縛酸劑用量[r(K3PO4)=n(K3PO4) ∶n(2)]對(duì)合成1的影響,結(jié)果見(jiàn)圖3。從圖3可以看出，r(K3PO4)并非越大越好。偶聯(lián)反應(yīng)中有溴化氫產(chǎn)生，為了促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，理論上至少需要r(K3PO4)=1，當(dāng)r接近化學(xué)計(jì)量時(shí)，產(chǎn)率大幅增加;當(dāng)r(K3PO4)超過(guò)1.5后，產(chǎn)率卻急速下降。由于DMF未經(jīng)干燥處理，反應(yīng)在敞口條件下進(jìn)行，反應(yīng)體系中存在水份，使得r(K3PO4)增大引起2的部分水解生成相應(yīng)的羧酸鹽，羧酸負(fù)離子具有與4競(jìng)爭(zhēng)催化活性中心的能力，從而導(dǎo)致催化循環(huán)無(wú)法有效進(jìn)行，最終使產(chǎn)率下降。因此，適宜的r(K3PO4)為1.0～1.5，以下討論選擇r(K3PO4)=1.3。

r(K3PO4)圖 3 r(K3PO4)對(duì)合成1的影響*Figure 3 Effect of r(K3PO4) on synthesizing 1

*于100 ℃反應(yīng)8 h,其余反應(yīng)條件同圖1;r(K3PO4)=n(K3PO4) ∶n(2)

2.3 催化劑用量對(duì)合成1的影響

r(K3PO4)=1.3, 于100 ℃反應(yīng)8 h,其余反應(yīng)條件同2.1,考察催化劑用量[q=n(CuSO4·5H2O) ∶n(2)×100%]對(duì)合成1的影響,結(jié)果見(jiàn)圖4。由圖4可知，隨著q的增大，催化劑的活性中心增多，反應(yīng)速率隨之加快；當(dāng)q=15%時(shí)，活性中心數(shù)量在催化循環(huán)中已達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)再增大q,產(chǎn)率也不再上升。因此，q應(yīng)不小于15%，以下討論選擇q=20%。

q/%圖 4 q對(duì)合成1的影響*Figure 4 Effect of q on synthesizing 1

*r(K3PO4)=1.3, 于100 ℃反應(yīng)8 h,其余反應(yīng)條件同圖1;
q=n(CuSO4·5H2O) ∶n(2)×100%

r(4) 圖 5 r(4)對(duì)合成1的影響*Figure 5 Effect of r(4) on synthesizing 1

*q=20%,其余反應(yīng)條件同圖4;r(4)=n(4) ∶n(CuSO4·5H2O)

CuSO4·5H2O 2 mmol,其余反應(yīng)條件同上,考察配體用量[r(4)=n(4) ∶n(CuSO4·5H2O)]對(duì)合成1的影響,結(jié)果見(jiàn)圖5。由圖5可見(jiàn)，在沒(méi)有配體4存在時(shí)，CuSO4·5H2O不能發(fā)揮催化作用，無(wú)1生成，這說(shuō)明4在反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)r(4)=1.5時(shí)，繼續(xù)增大r(4)，產(chǎn)率未見(jiàn)提高，此時(shí)反應(yīng)體系中已有足夠量的配體存在以生成催化循環(huán)所需的活性中心。r(4)至少需要達(dá)到1.5才能保證偶聯(lián)反應(yīng)順利進(jìn)行，以下討論選擇r(4)=1.75。

2.4 n(3) ∶n(2)對(duì)合成1的影響

2 10 mmol,q=20%,r(K3PO4)=1.3,r(4)=1.75,于100 ℃反應(yīng)8 h,其余反應(yīng)條件同2.1,考察n(3) ∶n(2)對(duì)合成1的影響，結(jié)果見(jiàn)圖6。從圖6可以看出，增大3的用量可顯著提高產(chǎn)率。但是當(dāng)n(3) ∶n(2)=1.2后，產(chǎn)率增加的幅度減少，從成本的角度考慮，不必再增加3的用量。確定n(3) ∶n(2)=1.3。

綜上所述，合成1的最佳反應(yīng)條件為:210 mmol,n(2) ∶n(3) ∶n(K3PO4) ∶n(CuSO4·5H2O) ∶n(4)=1.0 ∶1.3 ∶1.3 ∶0.2 ∶0.35,在DMF(50 mL)中于100 ℃反應(yīng)8 h,產(chǎn)率54.7%,93.8%ee。

n(3) ∶n(2)圖 6 n(3) ∶n(2)對(duì)合成1的影響*Figure 6 Effect of n(3) ∶n(2) on synthesizing 1

*r(K3PO4)=1.3,q=20%,r(4)=1.75, 于100 ℃反應(yīng)8 h,其余反應(yīng)條件同1.2

在最佳反應(yīng)條件下合成1具有成本低廉、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物光學(xué)純度高等優(yōu)點(diǎn)

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