鄭 文, 程冬萍, 顏繼忠

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

阿爾茨海默病(AD)是一種退行性神經(jīng)功能障礙性疾病，Aβ蛋白在腦內(nèi)的沉積可能是引發(fā)AD的重要原因[1]。目前已經(jīng)應(yīng)用分子影像技術(shù)(如熒光、PET或SPECT, MRI技術(shù))及其分子探針對其進行診斷研究，部分探針已應(yīng)用到臨床。MRI技術(shù)和其他成像技術(shù)相比具有相對簡單、穩(wěn)定、重復(fù)性好、避免暴露輻射危險等優(yōu)點；且19F具有較長半衰期、自然界的豐度比較大、易通過血腦屏障[2，3]。Kumi Sato等[4]利用19F的特性合成了一個重要的MRI分子探針FSB。

由于帶有供電子基團(Me2N-, MeO-,或HO-)的二苯乙烯類化合物具有在體內(nèi)高選擇性地與Aβ聚集物結(jié)合的能力，易通過血腦屏障；其次，這些探針試劑在正常鼠腦內(nèi)注射后較快的消除，同時在Aβ斑區(qū)有高的保留。因此，二苯乙烯分子被作為藥效團大量深化修飾[5～7]。最近，在AD癥分子探針的生物檢測中發(fā)現(xiàn)，由二苯乙烯衍生發(fā)展而來的二苯乙炔類化合物也是很好的藥效團,如苯乙炔吡啶和二苯乙炔[8，9]。

本文綜合考慮藥效團與成像技術(shù)的支撐要素，設(shè)計并合成了一系列19F取代的帶供電子基團的二苯乙炔類化合物——2-(2-氟-5-吡啶基)取代苯乙炔(1a～1c)和2-對氟苯基(取代)苯乙炔(1d～1f)，以期用作MRI分子探針。以4-取代苯乙酮(2a～2c)為起始原料，經(jīng)過經(jīng)過Vilsmeier反應(yīng)和Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)合成了1(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和IR表征。其中1a～1c和1f未見文獻(xiàn)報導(dǎo)。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

申光WRS-1B型數(shù)字熔點儀；Bruker AC-80型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));德國Bucker T27型紅外光譜檢測儀(KBr壓片)。

4-氟苯乙酮(2a), 4-羥基苯乙酮,工業(yè)品,上海海曲化工;其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純；Et3N使用前經(jīng)NaOH除水后用氮氣脫氣15 min;高純氮。

1.2 合成

(1)3的合成(Vilsmeier反應(yīng),以3a為例)

冰鹽浴冷卻,在三口燒瓶中加入DMF 60 mL,攪拌下于-12 ℃～-14 ℃依次緩慢滴加POCl317 mL(18 mmol)(控制滴加速度使反應(yīng)溫度保持在0 ℃以下，約30 min滴完)和2a100 mol的DMF(40 mL)溶液,滴畢,于室溫反應(yīng)1 h;緩慢升溫至60 ℃,反應(yīng)3 h。冷卻至室溫,攪拌下倒入含乙酸鈉(50 g)的冰水(500 mL)中，靜置過夜。過濾,濾餅晾干后用石油醚重結(jié)晶得淡黃色晶體(Z)-3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛(3a) 14.65 g，收率79.4%。

用類似方法合成棕色晶體(Z)-3-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醛(3b) 9.65g，收率48.9%； (Z)-3-氯-3-(4-甲苯磺酰氧基苯基)丙烯醛(3c,不溶于石油醚，未重結(jié)晶)32.45 g，收率92.7%。

(2)4的合成(以4a為例)[10]

在三口燒瓶中加入NaOH 12.5 g(31.25 mmol)和水50 mL，加熱至回流,攪拌下滴加3a30 mmol的1,4-二氧六環(huán)(70 mL)溶液,滴畢,反應(yīng)約1 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，用石油醚(3×15 mL)萃取，合并萃取液，用水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，殘余物經(jīng)柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]分離得淡黃色晶體4-氟苯乙炔(4a) 2.83 g，收率78.7%。

用類似方法合成棕色液體4-甲氧基苯乙炔(4b) 5.34 g，收率99.8%；白色固體4-甲苯磺酰氧基苯乙炔(4c) 0.59 g，收率7.2%。

(3)1的合成(Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)[11],以1a為例)

在試管反應(yīng)器中加入Pd(PPh3)2Cl228 mg(0.04 mmol), CuI 4 mg(0.02 mmol),塞好橡膠塞，抽真空充氮氣(重復(fù)3次以上)；注射加入5-溴-2-氟吡啶2 mmol的Et3N(2 mL～3 mL)溶液(經(jīng)脫氣處理),于60 ℃反應(yīng)10 min;注射加入4a0.228 g(2.4 mmol)的Et3N(15 mL)溶液(經(jīng)脫氣處理)，反應(yīng)3 h～24 h(TLC跟蹤)。過濾，濾液濃縮，殘余物經(jīng)柱層析(洗脫劑：A=40 ∶1)分離,TLC爬板(展開劑:正己烷)純化得淡黃色粉末1a。

用類似方法合成黃色粉末1b和1c。

以4-取代溴苯(5d～5f)代替5-溴-2-氟吡啶與4a反應(yīng)合成黃色粉末1d～1f。

2-(2-氟-5-吡啶基)對氟苯乙炔(1a): 0.34 g, 收率79.0%, m.p.100 ℃～102 ℃;1H NMRδ: 8.38(d,J=1.5 Hz, 1H, PyH), 7.88～7.91(m, 1H, PyH), 7.54～7.51(m, 2H, ArH), 7.09～7.06(m, 2H, ArH), 6.94～6.96(m, 1H, PyH);13C NMRδ: 163.7(J=32.4 Hz), 161.8(J=24.3 Hz), 150.6, 150.4, 143.6, 143.5, 133.7, 133.6, 118.5, 118.2, 116.0, 115.8, 109.6, 109.3, 91.4, 84.3; IRν: 3 066, 2 150, 1 602, 1 588, 1 482, 1 229, 870, 845, 775 cm-1。

2-(2-氟吡啶基-5)對甲氧基苯乙炔(1b): 0.33 g, 收率73.3%, m.p.70 ℃～72 ℃;1H NMRδ: 8.36(d,J=2.0 Hz, 1H, PyH), 7.89～7.85(m, 1H, PyH), 7.47(m, 2H, ArH), 6.94～6.88(m, 3H), 3.84(s, 3H, OCH3);13C NMRδ: 162.4(J=250.0 Hz), 160.1, 150.3, 143.43, 143.37, 134.0, 133.4, 118.7, 118.6, 114.4, 114.2, 109.5, 92.5, 83.4, 55.3; IRν: 2 924, 2 850, 2 217, 1 604, 1 626, 1 578, 1 484, 1 290, 1 251, 837, 760, 649 cm-1。

2-(2-氟吡啶基-5)對甲苯磺酰氧基苯乙炔(1c): 0.32 g, 收率43.9%, m.p.109 ℃～111 ℃;1H NMRδ: 8.37(d,J=2.0 Hz, 1H, PyH), 7.90～7.85(m, 1H, PyH), 7.72(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.46～7.43(m, 2H, ArH), 7.33(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.02～6.99(m, 2H, ArH), 6.95～6.93(m, 1H, PyH), 2.46(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 150.6(J=15 Hz), 149.7, 145.7, 143.63, 143.56, 133.0, 132.2, 129.9, 128.6, 122.7, 121.4, 117.9, 109.7, 109.4, 91.0, 81.4, 21.8; IRν: 2 924, 2 846, 2 245, 1 603, 1 567, 1 466, 1 288, 1 250, 839, 824, 755 cm-1。

2-對氟苯基苯乙炔(1d): 0.33 g, 收率74.6%, m.p.112 ℃～114 ℃;1H NMRδ: 7.53～7.50(m, 4H, ArH), 7.37～7.34(m, 3H, ArH), 7.07～7.03(m, 2H, ArH);13C NMRδ: 162.5(J=247.5 Hz), 133.5, 133.4, 131.6, 128.38, 128.35, 123.1, 115.7, 115.6, 89.0, 88.3; IRν: 2 923, 2 200, 1 594, 1 508, 1 442, 1 217, 843, 793, 693 cm-1。

2-對氟苯基對甲氧基苯乙炔(1e): 0.28 g, 收率62.1%, m.p.93 ℃～95 ℃;1H NMRδ: 7.49～7.45(m, 4H, ArH), 7.04～7.01(m, 2H, ArH), 6.85(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 3.83(s, 3H, OCH3);13C NMRδ: 162.3(J=247.5 Hz), 159.7, 133.3, 133.2, 133.0, 119.74, 119.71, 115.7, 115.5, 115.2, 114.1, 89.0, 86.9, 55.3; IRν: 2 924, 2 855, 1 604, 1 509, 1 467, 1 287, 1 250, 839, 824, 755 cm-1。

2-對氟苯基對叔丁氧酰胺基苯乙炔(1f): 0.35 g, 收率58.7%, m.p.160 ℃～162 ℃;1H NMRδ: 7.50～7.49(m, 2H, ArH), 7.48～7.47(m, 2H, ArH), 7.36(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.04～7.01(m, 2H, ArH), 6.52(s, 1H, NH), 1.53(s, 9H, CH3);13C NMRδ: 206.9, 162.4(J=250.0 Hz), 152.4, 138.5, 133.4, 133.3, 132.4, 119.6, 118.1, 117.4, 115.7, 115.5, 88.9, 87.5, 80.9, 28.3; IRν: 3 357, 2 971, 2 880, 2 250, 1 706, 1 582, 1 523, 1 406, 1 234, 1 155, 835, 775, 651 cm-1。

2 結(jié)果與討論

合成3時要注意：(1) DMF必須嚴(yán)格除水，POCl3遇到水會發(fā)生劇烈分解影響產(chǎn)率; (2) 乙酸鈉溶液必須保持低溫(0℃左右)，溫度過高將產(chǎn)生大量黃褐色鞣狀物。

合成1的關(guān)鍵在于無氧操作。反應(yīng)體系中如果有氧氣,CuI易導(dǎo)致炔自身偶聯(lián)副產(chǎn)聯(lián)炔，不僅使產(chǎn)物分離困難，而且降低產(chǎn)率。因此，必須實行無氧操作，一般抽真空、充氮氣應(yīng)重復(fù)三次以上。液體底物與溶劑也要在使用前進行脫氣處理；為減少聯(lián)炔的生成和避免炔在換氣過程中的損失，4安排在最后加料；也可選擇DMF, THF,乙二醇二甲醚等作溶劑。

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