鄭 毅, 王俊芳, 張應(yīng)鵬, 竇花妮, 楊云裳

(1. 蘭州理工大學(xué) 石油化工學(xué)院,甘肅 蘭州 730050; 2. 浙江省化工研究院,浙江 杭州 310023)

農(nóng)藥開(kāi)發(fā)工作中最有成效的是眾多雜環(huán)化合物被開(kāi)發(fā)為超高效農(nóng)藥[1]。含氮雜環(huán)化合物是當(dāng)今農(nóng)藥發(fā)展的主體,尤其是吡啶和吡唑這兩類化合物最為突出。近年來(lái)杜邦公司將鄰苯二甲酸酰亞胺變化為鄰氨基苯甲酰胺而獲得較高的活性，也使此類化合物為近年來(lái)農(nóng)藥開(kāi)發(fā)的研究熱點(diǎn)。而在此類化合物中羧酸部分為吡啶基吡唑類羧酸時(shí)殺蟲活性明顯優(yōu)于其它羧酸類[2，3]。

本文在吡啶基吡唑類羧酸化合物中引入活性較高的環(huán)氨，以期取得有較高活性的新一類化合物。2,3-二氯吡啶肼解制得中間體(2); 2與馬來(lái)酸二乙酯環(huán)化制得中間體(3);3經(jīng)氯代、氧化、水解制得3-氯-1-(3-氯-2-吡啶)-1H-吡唑甲-1-甲酸(6);6經(jīng)二氯亞砜酰氯化、環(huán)胺酰胺化合成了13個(gè)新型3-氯-1-(3-氯-2-吡啶)-1H-吡唑甲酰胺類化合物(1a～1m, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Varian INVOA 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Finnigan Trace 2000 MS型質(zhì)譜儀。

所用試劑為分析純或化學(xué)純。

1．2 合成

(1) 2的合成[4,5]

在三口燒瓶中加入2,3-二氯吡啶148 g(1.0 mol)和85%水合肼500 mL(7.0 mol),攪拌下回流反應(yīng)3.5 h(反應(yīng)體系先變澄清，后析出固體，TLC跟蹤)。倒入冷水(500 mL)中，析出更多的白色針狀晶體，抽濾，濾餅用水洗滌，紅外燈干燥得白色針狀晶體2 137.3 g，收率95.7%;1H NMRδ: 4.21(s, 2H), 6.62(dd, 1H), 7.53(s,1H), 7.57(d, 1H), 8.05(d, 1H); EI-MSm/z: 144(M+, 100%)。

(2)3的合成[6～8]

在三口燒瓶中加入絕對(duì)乙醇250 mL和21%乙醇鈉溶液190 mL(504 mmol)，回流(83 ℃)狀態(tài)下加入268 g(474 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)約5 min;滴加馬來(lái)酸二乙酯88 mL(544 mmol)(多于5 min), 回流反應(yīng)1 h。冷卻到約65 ℃,加入冰乙酸50 mL(有固體析出),加水650 mL溶解沉淀，置入冰箱中冷卻析晶(約5 h)，抽濾，濾餅用40%乙醇(3×50ml)洗滌后再用乙醚淋洗，紅外燈干燥得微黃綠色粉末360 g，收率47.0%;1H NMRδ: 1.22(t, 3H), 2.60(m, 1H), 2.91(m, 1H), 3.26(m, 1H), 4.20(d, 2H), 4.84(m,1H), 7.19(m, 1H), 7.91(m,1H), 8.27(m, 1H); EI-MSm/z: 270(M++1, 100%)。

(3)4的合成[9～11]

在三口燒瓶中加入324 g(89 mmol)和適量乙腈，攪拌下緩慢滴加三氯氧磷10mL(107 mmol)，滴畢，再滴加DMF 2滴，回流反應(yīng)約30 min時(shí)沉淀完全溶解，再繼續(xù)反應(yīng)約1 h(體系變?yōu)楹诰G色)。減壓蒸除溶劑,殘余物倒入25%碳酸氫鈉溶液(150 mL)中，劇烈攪拌至無(wú)氣體產(chǎn)生，再用二氯甲烷(3×150 mL)萃取，合并萃取液，加助濾劑(硅藻土)5 g,攪拌30 min，用砂芯漏斗過(guò)濾(除去黑色焦油狀物);濾液用適量二氯甲烷和水稀釋，加硅藻土約5 g，過(guò)濾，濾液分層，在有機(jī)相中加入無(wú)水硫酸鎂(10 g)和硅膠(4 g),攪拌30 min，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，合并濾液，減壓濃縮得深琥珀色油狀液體424.9 g，收率97.1%;1H NMR(CDCl3)δ: 1.20(t, 3H), 3.18(m, 1H), 3.38(m, 1H), 4.18(d, 2H), 5.30(m, 1H), 6.86(m, 1H), 7.66(m, 1H), 8.08(m, 1H); EI-MSm/z: 288 (M+, 100%)。

(4)5的合成[9～11]

在三口燒瓶中加入424.9 g(87 mmol)和乙腈250 mL，攪拌下滴加98%硫酸9 mL(169 mmol)，自然升溫至22 ℃～35 ℃,加過(guò)硫酸鉀35 g(129 mmol),回流反應(yīng)約4.5 h。冷卻至60 ℃左右,過(guò)濾，濾餅用乙腈(30 mL)淋洗，合并濾液,濃縮至約100 mL，加水250 mL,攪拌5 min，過(guò)濾，濾餅經(jīng)紅外燈干燥得桔黃色固體517.7 g,收率71.6%;1H NMRδ: 1.08(t, 3H), 4.16(d, 2H), 7.29(m, 1H), 7.71(m, 1H), 8.27(m, 1H), 8.57(m, 1H); EI-MSm/z: 286(M+, 100%)。

(5)6的合成[9～11]

在單口燒瓶中加入517.7 g(62 mmol)，無(wú)水甲醇58 mL，水32 mL和氫氧化鈉3 g(75 mol)，攪拌下升溫至22 ℃～35 ℃反應(yīng)約1 h。減壓濃縮至約50 mL，加水100 mL，用乙醚萃取，水相轉(zhuǎn)移至單口燒瓶中。攪拌下緩慢滴加濃鹽酸至體系為酸性(有桔黃色固體析出)，抽濾，濾餅用水(100 mL)淋洗后經(jīng)紅外燈干燥得桔黃色固體612.7 g，收率79.5%;1H NMRδ: 7.178(s, 1H), 7.68(m, 1H), 8.24(m, 1H), 8.56(m, 1H); EI-MSm/z: 258(M+, 100%)。

(6)7的合成[7,12]

在單口燒瓶中加入68 g(31 mmol)和二氯亞砜30 mL，攪拌下回流反應(yīng)約3 h。蒸除過(guò)量二氯亞砜得紅黑色液體75.1g，收率59.5%。

(7)1的合成(以1a為例)[9～11]

在單口燒瓶中加入7385.0 mg(1.4 mmol),二氯甲烷10 mL,四氫吡咯(8a) 99.4 mg(1.4 mmol)和碳酸鉀193 mg(1.4 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)2 h。攪拌下加水15 mL，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相,用無(wú)水硫酸鎂干燥，經(jīng)柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶3]分離得1a0.23 g。

用類似方法合成1b～1m。

1a: 微黃棕色固體,收率52.8%(以7計(jì)算，下同);1H NMRδ: 1.86(m, 4H), 3.33(m, 2H), 3.65(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.59(m, 1H), 8.18(m, 1H), 8.49(m, 1H); MSm/z: 311(M+)。

1b: 微黃白色固體,收率51.8%;1H NMRδ: 3.49～3.58(m, 8H), 6.97(s, 1H), 7.61(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.52(m, 1H); MSm/z: 327(M+)。

1c: 微黃白色固體,收率48.3%;1H NMRδ: 1.07～1.41(m, 4H), 1.41～1.71(m, 5H), 3.66(m, 1H), 4.36(m, 2H), 6.88(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.48(m, 1H); MSm/z: 339(M+)。

1d: 微黃棕色固體,收率50.0%;1H NMRδ: 0.90～0.92(m, 4H), 1.07(m, 1H), 1.64(d, 3H), 2.68(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.19(m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.48(m, 1H); MSm/z: 339(M+)。

1e: 微黃白色固體,收率40.4%;1H NMRδ: 0.83～1.31(m, 7H), 1.52(m, 2H), 1.85(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.67(m, 1H), 6.88(s, 1H), 7.59(m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.46(m, 1H); MSm/z: 353(M+)。

1f: 白色固體,收率37.3%;1H NMRδ: 1.17(d, 6H), 1.41～1.53(m, 6H), 4.33(m, 2H), 6.91(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.47(m, 1H); MSm/z: 353(M+)。

1g: 微黃白色固體,收率50.6%;1H NMRδ: 0.83(s, 6H), 1.39(m, 2H), 1.57(m, 2H), 3.18(s, 2H), 3.42(m, 2H), 6.93(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.46(m, 1H); MSm/z: 353(M+)。

1h: 白色固體,收率52.2%;1H NMRδ: 0.78(d, 6H), 1.42(m, 2H), 1.82(m, 2H), 3.26(m, 2H), 3.79(m, 1H), 4.21(m, 1H), 6.89(s,1H), 7.60(m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.47(m, 1H); MSm/z: 353(M+)。

1i: 微黃白色固體,收率48.7%;1H NMRδ: 0.82(d, 3H), 0.94(m, 2H), 1.11(m, 1H), 1.41(d, 3H), 1.59(m, 2H), 3.12～3.35(m, 3H), 6.88(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.48(m, 1H); MSm/z: 353(M+)。

1j: 白色固體,收率45.9%;1H NMRδ: 0.76(t, 3H), 1.49～1.89(m, 8H), 3.14～3.29(m, 3H), 6.88(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.25(m, 1H), 8.47(m, 1H); MSm/z: 353(M+)。

1k: 微黃棕色固體,收率35.2%;1H NMRδ: 0.92(d, 3H), 1.13～1.39(m, 11H), 4.17(m, 2H), 6.90(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.24(m, 1H), 8.39(m, 1H); MSm/z: 367(M+)。

1l: 微黃白色固體,收率35.8%;1H NMRδ: 0.79(d, 6H), 1.07～1.21(m, 8H), 3.62～3.83(m, 2H), 4.15～4.31(m, 2H), 6.90(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.24(m, 1H), 8.48(m, 1H); MSm/z: 381(M+)。

1m: 微黃白色固體,收率42.1%;1H NMRδ: 0.83(s, 9H), 0.99(m, 2H), 1.26(m, 1H), 1.65(m, 2H), 3.96(m, 2H), 4.31(m, 2H), 6.92(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.44(m, 1H); MSm/z: 381(M+)。

2 結(jié)果與討論

合成2時(shí)，水合肼分批加入比較好，因?yàn)樵诨亓鳡顟B(tài)下水合肼易揮發(fā)從而影響其反應(yīng)濃度；反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)越好，但是過(guò)長(zhǎng)沒(méi)有實(shí)際意義。合成3時(shí)，反應(yīng)時(shí)間稍長(zhǎng)有利于提高產(chǎn)率，若析不出產(chǎn)物可延長(zhǎng)冷卻時(shí)間，必要時(shí)可以將體系結(jié)凍再融化。合成1的常用方法[13]是以乙腈、丙酮、二氯甲烷或THF等為溶劑，以三乙胺、N-取代嗎啉、氫氧化鈉、碳酸鈉、吡啶等位縛酸劑，在低溫下滴加酰氯到胺溶液制備酰胺。我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)比較后選擇以二氯甲烷為溶劑，碳酸鉀為縛酸劑，雖然產(chǎn)率不能達(dá)到最高但是得到的產(chǎn)物顏色較淺，純度較高。

1對(duì)黃瓜霜霉病菌、黃瓜白粉病菌和黃瓜灰霉病菌的防效幾乎為零，殺蟲和除草活性也幾乎為零，其它生物活性有待進(jìn)一步研究確定。

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