王德才, 徐 偉, 葛恒平, 彭宇然, 黃良成

(南京工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,江蘇 南京 210009)

庚鉑(Chart 1)化學(xué)名為順式-丙二酸[(4S,5S)-4,5-雙-(氨甲基)-2-異丙基-1,3-二氧戊環(huán)]鉑(Ⅱ)，由韓國Sunkyong工業(yè)公司[1～4]開發(fā)，具有抗腫瘤活性強(qiáng)、水溶性高、毒副作用低的特點[5,6]，于1999年首次在韓國上市。

Chart 1

Kim等[7]合成的庚鉑類似物中所有1,3-二氧戊環(huán)2-位皆為脂肪簇取代基，Sbovata等[8]提出在鉑類化合物中引入芳香基，可提高其脂溶性，有利于化合物穿過細(xì)胞膜。

本文參考Sbovata的設(shè)計理念將芳香基引入1,3-二氧戊環(huán)2-位，設(shè)計了一條成本低廉、適合工業(yè)化生產(chǎn)庚鉑類似物關(guān)鍵中間體的合成路線：D-酒石酸二乙酯(1)與芳香醛(2a～2o)縮合制得2-芳基-(4S,5S)-4,5-雙(甲酸乙酯)-1,3-二氧戊環(huán)(3a～3o); 3在無水乙醇中氨解合成了15個新的2-芳基-(4S,5S)-4,5-雙(甲酰胺)-1,3-二氧戊環(huán)(4a～4o, Scheme 1),產(chǎn)率49.8%～70.5%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X4顯微熔點儀(溫度計未經(jīng)校正)；Brucker DRX 300/500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；API2000型LC/MS/MS液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。所用試劑均為市售分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1)3a的合成[9～11]

在帶分水器的三頸瓶中依次加入1 260 mmol,2a200 mmol,對甲苯磺酸(TsOH) 4 g,環(huán)己烷20 mL，攪拌下回流反應(yīng)至沒有水分出為止。用水洗滌2次后用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑獲得白色粉末3a，不純化直接投入下步反應(yīng)。

(2)4a的合成

在三頸瓶中加入3a和無水乙醇50 mL,通入干燥氨氣(NaOH干燥)，攪拌下于室溫反應(yīng)4 h(TLC跟蹤)。旋蒸除去溶劑，殘余物用無水甲醇重結(jié)晶得白色晶體4a。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成3a的反應(yīng)條件選擇

2a200 mmol,反應(yīng)物摩爾比r=n(1) ∶n(2a),考察反應(yīng)條件對合成3a的影響。

(1)r

TsOH 4 g，回流(油浴溫度100 ℃)反應(yīng)6 h,其余反應(yīng)條件同1.2,考察r對合成3a的影響,結(jié)果見表1。從表1可以看出,產(chǎn)率隨著r的增大相應(yīng)提高，當(dāng)r=1.3 ∶1.0時，產(chǎn)率75%,再加大r,產(chǎn)率增加幅度不大。綜合考慮r宜選擇1.3 ∶1.0。

(2) TsOH用量

r=1.3 ∶1.0,其余反應(yīng)條件同2.1(1),考察TsOH用量對合成3a的影響,結(jié)果見表2。從表2可以看出,TsOH用量對產(chǎn)率有明顯影響，在TsOH用量為4 g時,產(chǎn)率77%;再增加其用量對產(chǎn)率影響很小，因此TsOH用量以4 g為宜。

表 1 r對合成3a的影響*Table 1 Effect of r on synthesizing 3a

*TsOH 4 g，回流(油浴溫度100 ℃)反應(yīng)6 h,其余反應(yīng)條件同1.2(1);r=n(1) ∶n(2a), 產(chǎn)率以2a計算

表 2 TsOH用量對合成3a的影響*Table 2 Effect of TsOH amount on synthesizing 3a

*2a200 mmol,r=1.3 ∶1.0,其余同表1

表 3 反應(yīng)時間對合成3a的影響*Table 3 Effect of reaction time on synthesizing 3a

*TsOH 4 g,其余同表2

(3) 反應(yīng)時間

TsOH 4 g, 其余反應(yīng)條件同2.1(2),考察反應(yīng)時間對合成3a的影響,結(jié)果見表3。從表3可以看出,反應(yīng)6 h產(chǎn)率基本保持穩(wěn)定，故反應(yīng)最佳時間為6 h。

綜上所述，合成3a的最佳反應(yīng)條件為：2a200 mmol,r=1.3 ∶1.0, TsOH 4 g,環(huán)己烷20 mL,回流反應(yīng)6 h。

表 4 4的表征數(shù)據(jù)Table 4 The characterization data of 4

在最佳反應(yīng)條件下，擴(kuò)展底物，2100 mmol,r=1.3 ∶1.0, TsOH 2 g,環(huán)己烷10 mL,回流反應(yīng)6 h合成了3b～3o。反應(yīng)條件同1.2(2),合成白色晶體4b～4o,實驗結(jié)果與表征數(shù)據(jù)見表4。

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