陳 墾, 李 杰, 徐 亮

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院 天然藥物學(xué)系,四川 成都 610041)

具有C2對(duì)稱的手性1,3-二苯基-1,3-二胺(1)盡管在不對(duì)稱催化反應(yīng)中顯示出潛在的應(yīng)用價(jià)值[1]，但相關(guān)合成方法的研究[2～5]卻鮮見(jiàn)報(bào)道。Denmark 等[5]在1992年報(bào)道了以N-Boc保護(hù)的二氫吡唑(3)為原料，先將苯基鋰與無(wú)水CeCl3交換形成苯基鈰試劑(PhCeCl2),然后對(duì)亞胺鍵進(jìn)行加成反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體四氫吡唑化合物4;4脫Boc保護(hù)后經(jīng)催化氫化裂解氮氮鍵即得到消旋的1。該路線起始原料價(jià)廉易得，關(guān)鍵反應(yīng)3→4立體選擇性較高，但是反應(yīng)所用試劑昂貴，反應(yīng)條件十分苛刻，需要在高度無(wú)水無(wú)氧條件下進(jìn)行。我們?cè)谥貜?fù)文獻(xiàn)[5]方法時(shí)發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)的可操作性和重復(fù)性都非常差，不易大量制備。

本文對(duì)文獻(xiàn)[5]方法進(jìn)行優(yōu)化，改用價(jià)廉易得的苯基格氏試劑(PhMgBr)在六甲基磷酰胺(HMPA)存在下以二氯甲烷作溶劑與3反應(yīng)，比較大量地制備了4; 再由4合成消旋的1(總收率35%);1經(jīng)L-二苯甲酰酒石酸鹽(L-DBTA)拆分[6]制得光學(xué)純的(1S,3S)-1, 3-二苯基-1,3-丙二胺[(+)-1, Scheme 1]。

本方法具有成本廉價(jià)、操作簡(jiǎn)單、收率較高、可較大量制備等優(yōu)點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Perkin-Elmer 341型旋光儀；Varian Unity-INOVA-400/54型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1200型系列高效液相色譜儀(CHIRALPAK AD-H手性柱)。

Scheme 1

柱層析用硅膠,200目～300目,青島海洋化工廠；薄層層析GF254硅膠板,煙臺(tái)江友硅膠開發(fā)有限公司。

1.2 合成[5]

(1) 3-苯基二氫吡唑(2)的合成

在三頸瓶中加入水合肼50 mL，攪拌下于室溫緩慢滴加肉桂醛50 g(380 mmol)的乙醇(25 mL)溶液,滴畢,回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，分液，水層用乙酸乙酯(50 mL)萃取，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，減壓蒸干溶劑得黃色油狀液體，減壓蒸餾得無(wú)色油狀液體2 33 g，收率61.2%;1H NMRδ: 7.41～7.26(m, 5H, PhH), 6.84(br s, 1H, 3-H), 4.73(t,J=9.6 Hz, 1H, 5-H), 3.15(dd,J=17.2 Hz, 11.6 Hz, 1H, 4-H), 2.72(dd,J=17.2 Hz, 8.4 Hz, 1H, 4-H)。

(2) 3的合成

氬氣保護(hù)，在三頸中瓶加入2 33 g(230 mmol)的THF(100 mL)溶液,攪拌下于室溫緩慢滴加(Boc)2O 58.5 g(260 mmol)的THF(50 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)過(guò)夜。蒸干溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]分離得白色固體3 53 g,收率93%;1H NMRδ: 7.36～7.20(m, 5H, PhH), 6.91(br s, 1H, 3-H), 5.17(dd,J=12.1 Hz, 5.4 Hz, 1H, 5-H), 3.43(ddd,J=18.5 Hz, 12.1 Hz, 1.2 Hz, 1H, 4-H), 2.82(ddd,J=18.5 Hz, 5.4 Hz, 1.2 Hz, 1H, 4-H), 1.36(br s, 9H, CH3)。

(3) 4的合成

氬氣保護(hù)，在反應(yīng)瓶中依次加入3 19.68 g(80 mmol)的CH2Cl2(400 mL)溶液和HMPA 7.0 mL(40 mmol),攪拌下于-40 ℃緩慢滴加2.5 mol·L-1PhMgBr的Et2O溶液80 mL,滴畢，反應(yīng)5 h。加入飽和NH4Cl水溶液(20 mL)和冰水(100 mL)，充分?jǐn)嚢?，靜置，分液，水層用CH2Cl2(3×70 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=10 ∶1)分離得白色固體4 18.7 g,收率72%;1H NMRδ: 7.45～7.20(m, 10H, PhH), 4.89(t,J=6.8 Hz, 1H, 5-H), 4.76(br s, 1H, NH), 4.59(br s, 1H, 3-H), 2.76(m, 1H, 4-H), 2.40(m, 1H, 4-H), 1.32(br s, 9H, CH3)。

(4) 1的合成

氬氣保護(hù)，在反應(yīng)瓶中加入4 8 g(24.7 mmol)的CH2Cl2(17 mL)溶液,冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加三氟乙酸(TFA) 16.5 mL(215.6 mmol),滴畢，于室溫反應(yīng)2 h。減壓蒸干，殘余物用CH2Cl2(90 mL)轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜中，加入Raney-Ni 12 g和冰醋酸3.65 mL，在4 MPa下加壓氫化反應(yīng)40 h。用10%氨水充分堿化至pH>10，減壓過(guò)濾，濾液分液，水層用CHCl3(4×20 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑得白色固體1 4.8 g,收率85%;1H NMRδ: 7.38～7.25(m, 10H, PhH), 3.94(t,J=6.8 Hz, 2H, 1,3-H), 2.05(t,J=6.8 Hz, 2H, 2-H)(與文獻(xiàn)[5]值一致)。

1.3 1的拆分[6]

在燒杯中加入1 9.2 g和L-DBTA 14 g的甲醇(35 mL)溶液，攪拌下滴加乙醚2 mL，滴畢，靜置12 h。過(guò)濾，濾餅用10%氨水充分堿化；濾液用CHCl3(3×15 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸干溶劑。殘余物再拆分一次;合并兩次濾餅共得白色固體(+)-1 3 g, [α]D+33.0°(c0.1, 50%EtOH),ee>99%(HPLC)。

2 結(jié)果與討論

由肉桂醛合成1的關(guān)鍵步驟是格氏試劑加成反應(yīng)(3→4),本文重點(diǎn)討論了反應(yīng)條件對(duì)合成4的影響。

3 1 mmol, PhMgBr 2.5 mmol,反應(yīng)溫度-10 ℃，考察溶劑(5.0 mL)對(duì)合成4的影響,結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，CH2Cl2為最佳溶劑。以CH2Cl2為溶劑，其余反應(yīng)條件不變，考查反應(yīng)溫度對(duì)合成4的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。從表2可以看出，反應(yīng)溫度降低至-40 ℃時(shí)，收率提高至70%;降低至-78 ℃時(shí)，收率略有降低。

表 1 溶劑對(duì)加成反應(yīng)的影響*Table 1 Effect of solvent on the addition reaction

*3 1 mmol, PhMgBr 2.5 mmol,反應(yīng)溫度-10 ℃,溶劑5.0 mL

表 2 溫度對(duì)加成反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of reaction temperature on the addition reaction

*以CH2Cl2為溶劑，其余反應(yīng)條件同表1

由于HMPA[7]可以顯著提高格氏試劑對(duì)亞胺加成反應(yīng)的收率，因此，我們以CH2Cl2為溶劑，反應(yīng)溫度-40 ℃， 3 1 mmol, PhMgBr 2.5 mmol,考查了HMPA用量對(duì)加成反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，HMPA能明顯提高4的收率，其最佳用量為0.5 mmol，收率86%。

表 3 HMPA用量對(duì)加成反應(yīng)的影響*Table 3 Effect of HMPA amount on the addition reaction

*3 1 mmol,n(3) ∶n(PhMgBr) ∶n(HMPA)=1.0 ∶2.5 ∶0.5,以CH2Cl2(5.0 mL)為溶劑，反應(yīng)溫度-40 ℃;a3 10 mmol;b3 80 mmol

綜上所述，合成4的較適宜反應(yīng)條件為: 3 1 mmol,n(3) ∶n(PhMgBr) ∶n(HMPA)=1.0 ∶2.5 ∶0.5,以CH2Cl2(5.0 mL)為溶劑，反應(yīng)溫度-40 ℃,收率86%。

在較適宜的反應(yīng)條件下做放大實(shí)驗(yàn)(表3)，3 10 mmol時(shí)，收率未明顯降低(84%);3 80 mmol時(shí)，收率有所下降，但是仍然能夠獲得72%的較好收率。

[1] William P Hems, Michelle Groarke, Antonio Zanotti-Gerosa. [(Bisphosphine)Ru(Ⅱ) diamine] complexes in asymmetric hydrogenation:Expanding the scope of the diamine ligand[J].Acc Chem Res,2007,40:1340-1347.

[2] Gregory H P Roos, A Richard Donovan. Synthesis of novelC2-symmetric ligands based on (R,R)- and (S,S)-diphenyl-1,3-propanediol[J].Tetrahedron:Asymmetry,1999,10:991-1000.

[3] Gabriela A Grasa, Antonio Zanotti-Gerosa, William P Hems. A chiral [(dipyridylphosphine]RuCl2(1,3-diphenylpropanediamine)] catalyst for the hydrogenation of aromatic ketones[J].J Organmet Chem,2006,691:2332-2334.

[4] Alex Alexakis, Nathalie Lensen, Jean-Philippe Tranchier,etal. Reactivity and diastereoselectivity of Grignard reagents toward the hydrazone functionality in toluene solvent[J].J Org Chem,1992,17:4563-4565.

[5] Scott E Denmark, Jung-Ho Kim. A diastereoselective synthesis of (dl)-1,3-dDiphenyl-1,3-propanediamines[J].Synthesis,1992:229-234.

[6] Sumio Arakawa, Kazuo Kashiwabara, Junnosuke Fujita,etal. Preparation of optically active 1,3-diphenyl-1,3-propanediamines(dppn) and the circular dichroism oftrans-[CoCl2-(S,S-dppn)2]+and [Co(S,S-dppn)3]3+[J].Bull Chem Soc Jpn,1977:2108-2112.

[7] A I Meyers, Eric W Collington. Synthesis via-oxazolines.Ⅰ.The formylation of Grignard reagents in the presence of hexamethylphosphoramide[J].J Am Chem Soc,1970,92:6676-6678.