冉維津， 張?jiān)鲁桑?王 芳， 趙繼全

(河北工業(yè)大學(xué) 化工學(xué)院，天津 300130)

手性金雀花堿(Ⅰ)是一種配位良好的手性二齒配體,其金屬絡(luò)合物在仲醇的氧化動(dòng)力學(xué)拆分[1]、烯丙基的不對稱烷基化[2]、有機(jī)鋰化合物與亞胺的加成[3]等一系列反應(yīng)中都有很好的催化性能。但Ⅰ是一種稀有的天然生物堿,人工合成難度大，來源受到限制，不利于大規(guī)模的應(yīng)用。因此，合成與Ⅰ結(jié)構(gòu)類似的化合物,構(gòu)筑與Ⅰ-M(Ⅱ)催化性能相似的催化劑體系顯得尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ的母體結(jié)構(gòu)具有雙哌啶骨架，因此有人[4～6]合成了雙哌啶衍生物作為二齒配體用于不同的配位催化反應(yīng)，但是與Ⅰ-M(Ⅱ)催化性能相比仍有差距。為此，考慮到Ⅰ結(jié)構(gòu)的剛性[7]，我們擬合成帶手性中心的三齒雙哌啶衍生物，作為Ⅰ的替代品。該類三齒化合物與金屬配位有可能形成剛性的帶有手性中心的配合物，用于不對稱催化反應(yīng)。

本文以簡單的有機(jī)胺和丙烯酸甲酯為起始原料，依次經(jīng)Michael加成、Dieckmann環(huán)合、脫羧、Mannich反應(yīng)、黃鳴龍還原、鈀碳催化脫芐基、與(R)-環(huán)氧苯乙烷加成等七步反應(yīng)合成了兩種新的具有手性中心的雙哌啶骨架三齒配體化合物(7a和7b, Scheme 1)。

2a, 2b3a, 3b

2a, 2b3a, 3b

2a, 2b3a, 3b

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XT-4型雙目顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；WZZ-2S/2S型數(shù)字式自動(dòng)糖度/旋光儀；Bruker AC-P 300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Vector 22型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；VGZAB-HS型高分辨有機(jī)磁質(zhì)譜儀(EI源,70 eV, 200μA)； SP-6800A型氣相色譜儀(GC)。

10%Pd/C,分析純，阿爾埃莎(天津)化學(xué)有限公司；(R)-環(huán)氧苯乙烷,分析純，百靈威化學(xué)技術(shù)有限公司；其余所用試劑均為分析純；甲醇和甲苯使用前除水。

1．2 合成

(1)1的合成

在四口燒瓶中加入甲醇500 mL，丙烯酸甲酯68.88 g(800 mmol)，攪拌下于0 ℃～10 ℃滴加正丙胺18.91 g(320 mmol),滴畢，于40 ℃反應(yīng)(GC監(jiān)測)。旋蒸除去過量的丙烯酸甲酯和甲醇得淡黃色油狀液體N，N-二(丙酸甲酯基-3)正丙胺(1a)，收率91.5%，純度95.3%(GC，下同)。

用類似方法合成淡黃色油狀液體N，N-二(丙酸甲酯基-3)異丙胺(1b)，收率92.5%，純度94.8%。

(2)3的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在四口瓶中加入甲醇130 mL，金屬鈉7.4 g(320 mmol)，待金屬鈉反應(yīng)完畢，減壓蒸除過量的甲醇制得甲醇鈉；加入甲苯400 mL，加熱至回流，攪拌下滴加1a70.97 g(290 mmol),滴畢，蒸出低沸點(diǎn)物質(zhì)直至反應(yīng)液溫度達(dá)到105 ℃～110 ℃，回流反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，加入少量水，用濃鹽酸(4×40 mL)萃取，合并鹽酸層得含2a的鹽酸溶液?；亓髅擊? h。冷卻，用40%NaON溶液調(diào)至pH 12～13，用二氯甲烷(4×60 mL)萃取,合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，減壓蒸餾得無色透明油狀液體N-正丙基-4-哌啶酮(3a),收率79.3%,純度96.1%;1H NMRδ: 0.94(t,J=7.4 Hz, 3H, CH3), 1.56(m, 2H, CH2CH3), 2.42(t,J=7.6 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2.47[t,J=6.0 Hz, 4H, C(O)CH2], 2.74(t,J=6.2 Hz, 4H, NCH2)。

用類似方法合成無色透明油狀液體N-異丙基-4-哌啶酮(3b)，收率56.3%，純度95.8%;1H NMRδ: 1.07(m, 6H, CH3), 2.45[t,J=6.0 Hz, 4H, C(O)CH2], 2.80(t,J=6.0 Hz, 4H, NCH2), 2.93(m, 1H, CH)。

(3)4的合成[8,9]

在單口瓶中加入3a28.20 g(200 mmol)的甲醇(150 mL)溶液,冰水浴冷卻,攪拌下滴加冰乙酸12.00 g(0.20mol)和甲醇60 mL的混合物,滴畢得A。

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在四口瓶中加入甲醇200 mL，芐胺21.40 g(200 mmol)，攪拌下于10 ℃～20 ℃滴加冰乙酸12.00 g(20 0mmol)，滴畢，加入94%多聚甲醛12.76 g(400 mmol)，于室溫?cái)嚢?5 min后滴加A,滴畢，回流反應(yīng)(GC跟蹤終點(diǎn))。冷卻、過濾，濾液旋蒸濃縮，殘留物用40%KOH調(diào)節(jié)pH 12～13，用二氯甲烷(4×70 mL)萃取,合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥,旋蒸濃縮得酒紅色黏稠油狀液體,放入冰箱中冷凍結(jié)晶，過濾得棕黃色固體,用正戊烷重結(jié)晶得淺黃色晶體7-芐基-3-正丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(4a),產(chǎn)率54.2%, m.p. 56.1 ℃～56.4 ℃;1H NMRδ: 0.91(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.47(m, 2H, CH2CH3), 2.35(t,J=7.2 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2.58[s, 2H, C(O)CH], 2.82(m, 4H, NCH2), 3.02(m, 4H, NCH2), 3.55(s, 2H, PhCH2), 7.23～7.35(m, 5H, PhH); IRν: 3 054, 2 958, 2 901, 2 876, 2 814, 1 732, 1 709, 1 602, 1 495, 1 460, 1 352, 747 cm-1。

用類似方法合成7-芐基-3-異丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(4b)。前段后處理同4a,無水硫酸鈉干燥,旋蒸濃縮得酒紅色黏稠油狀液體,減壓蒸餾，收集(210～220) ℃/1.2 kPa餾份,放入冰箱中冷凍結(jié)晶，過濾得黃色固體，用正戊烷重結(jié)晶得淡黃色至白色晶體4b，產(chǎn)率48.9%, m.p.48.8 ℃～49.7 ℃(48.8 ℃～49.7 ℃[9]);1H NMRδ: 1.02(d,J=6.4 Hz, 6H, CH3), 2.58[s, 2H, C(O)CH], 2.85(m, 5H, NCH2, NCH), 3.05(m, 4H, NCH2), 3.53(s, 2H, PhCH2), 7.23～7.33(m, 5H, PhH); IRν: 3 055, 3 031, 2 964, 2 896, 2 824, 1 734, 1 601, 1 495, 1 460, 746, 706 cm-1。

(4)5的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)，向四口瓶中依次加入82%KOH 12.0 g(176 mmol),二縮三乙二醇70 mL,4a6.0 g(22 mmol)及80%水合肼5.5 g(88 mmol),回流反應(yīng)4 h；蒸出肼和水的混合物至反應(yīng)液溫度為160 ℃，再回流反應(yīng)2 h;繼續(xù)蒸出肼和水的混合物至反應(yīng)液溫度為200 ℃～210 ℃，再回流反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，加水30 mL，用乙醚(5×30 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%NaOH溶液(3×30 mL),飽和食鹽水(3×30 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得深黃色黏稠液體，減壓蒸餾得無色透明液體7-芐基-3-正丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(5a),產(chǎn)率83.0%,純度97.7%;1H NMRδ: 0.93(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.48(m, 4H, CH2CH3, CHCH2CH), 1.90(br s, 2H, CHCH2CH), 2.22(t,J=7.2 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2.33(m , 4H, NCH2), 2.72(m, 4H, NCH2), 3.46(s, 2H, PhCH2), 7.20～7.41(m, 5H, PhH); IR譜圖中無C=O吸收峰。

用類似方法合成無色透明液體7-芐基-3-異丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(5b),產(chǎn)率82.6%,純度97.2%;1H NMRδ: 1.04(d,J=6.4 Hz, 6H, CH3), 1.51(s, 2H, CHCH2CH), 1.91(br s, 2H, CHCH2CH), 2.40(m, 2H, NCH2), 2.52(s, 2H, NCH2), 2.66(m, 5H, NCH2, NCH), 3.45(s, 2H, PhCH2), 7.20～7.43(m, 5H, ArH); IR譜圖中無C=O吸收峰。

(5)6的合成[10]

氮?dú)獗Ｗo(hù)，在三口瓶中加入10%Pd/C 0.50 g, 85%乙酸15 mL,5a3.80 g(14.7 mmol),攪拌下于25 ℃～30 ℃通入H2(TLC監(jiān)測)。過濾，濾液旋蒸濃縮后在冰水浴冷卻下用40%KOH溶液調(diào)至pH 11～12，用乙醚(3×10 mL)萃取,合并萃取液,用無水硫酸鈉干燥,旋蒸除去溶劑得淡黃色油狀液體，減壓蒸餾得無色透明油狀液體3-正丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(6a) 2.0 g，產(chǎn)率83.0%，純度97.7%;1H NMRδ: 0.90(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.47(m, 2H, CH2CH3), 1.65(s, 3H, CHCH2CH, CHCH2CH), 1.81(d,J=14.0 Hz, 1H, CHCH2CH), 2.14(t,J=7.2 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2.27(d,J=11.2 Hz, 2H, NCH2), 2.91(d,J=13.6 Hz, 2H, NCH2), 3.04(m, 4H, NCH2), 3.33(br s, 1H, NH); IRν: 3 321(N-H), 2 959, 2 910, 2 854, 2 800, 2 769, 2 731 cm-1。

用類似方法合成無色透明液體3-異丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(6b)，產(chǎn)率58.0%，純度97.0%；1H NMRδ: 1.03(d,J=6.8 Hz, 6H, CH3), 1.62(m, 3H, CHCH2CH, CHCH2CH), 1.70(d,J=12.0 Hz, 1H, CHCH2CH), 2.54(m, 3H, NCH2, NCH), 2.98(m, 6H, NCH2), 3.37(br s, 1H, NH); IRν: 3 319(N-H), 2 964, 2 908, 2 854, 2 792, 2 767, 2 730 cm-1。

(6)7的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)，在兩口瓶中加入NaH 1.15 g(27 mmol)，無水甲苯10 mL和6a2.82 g(15 mmol)，回流反應(yīng)至沒有氣泡產(chǎn)生得B。

2 結(jié)果與討論

在4的1H NMR譜圖中，由于羰基的吸電子作用，其橋頭碳上的氫在2.58出現(xiàn)共振峰。還原后的5由于失去了羰基的吸電子作用，橋頭碳上的氫向高場至1.90～1.91;在1.48～1.51處的峰為羰基還原后生成的亞甲基氫的共振峰。6在3.33, 3.37出現(xiàn)的小包峰為仲胺氫的共振峰；在3 321 cm-1和3 319 cm-1出現(xiàn)了仲胺N-H的伸縮振動(dòng)特征吸收峰與之呼應(yīng)。

在7的NMR譜圖中，PhCH受苯環(huán)和羥基的強(qiáng)拉電子作用的影響出現(xiàn)在4.69～4.71；與之對應(yīng)的碳出現(xiàn)在69.8和69.1；羥基活潑氫在6.32和6.17處出現(xiàn)小包峰。在3 259 cm-1和3 222 cm-1處的寬峰為羥基形成氫鍵后的振動(dòng)吸收峰。m/z287為[M-1]+，是7失去醇質(zhì)子得到的碎片峰，m/z270是7脫去一分子水得到的碎片峰，另外這些峰的豐度都很低，這些都符合醇類化合物的質(zhì)譜特征[11]。

3 結(jié)論

以有機(jī)胺和丙烯酸甲酯為起始原料經(jīng)過Michael加成、Dieckmann環(huán)合、脫羧、Mannich反應(yīng)、黃鳴龍還原、鈀碳催化脫芐基、與環(huán)氧化物加成等7步反應(yīng)合成了兩種新型的具有雙哌啶骨架的三齒化合物，其中4a,5a,6a,7a和7b為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。預(yù)期這些雙哌啶衍生物有可能通過兩個(gè)氮原子以及一個(gè)羥基氧與過渡金屬配位形成剛性的過渡金屬配合物，在一些配位催化反應(yīng)中顯示出較好的催化性能。

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