楊彩梅， 倪承燕， 劉全忠

(西華師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，四川 南充 637002)

不對稱傅克反應(yīng)是形成碳碳鍵的重要方法之一[1～2]，它提供了一種非常有效的制備含有芐位手性中心化合物的方法。吲哚與亞胺的不對稱傅克近年來受到越來越多地關(guān)注[3～9]。

乙醛酸酯亞胺與吲哚及其衍生物反應(yīng)生成的甘氨酸衍生物是一類重要的氨基酸[10～13]，合成該類氨基酸最直接的方法是吲哚與亞胺的傅克反應(yīng)。手性磷酸催化劑常被用于催化亞胺和烯胺類化合物的傅克反應(yīng)[14]。本文報道手性磷酸催化劑(1a～1i， Chart 1)催化吲哚及其衍生物(2a～2i)與乙醛酸乙酯亞胺(3)的傅克烷基化反應(yīng)，成功地合成了一系列吲哚取代的甘氨酸衍生物(4a～4i，其中4b和4e為新化合物， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。

Comp1a1b1cAr2,4,6-Me3C6H2-2,4,6-Pri3C6H2-1-naphthylComp1d1e1fAr9-anthryl2-naphthylMeComp1g1h1iArp-MeOC6H4-3,5-(CF3)2C6H3-Ph3Si-

Chart 1

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

電熱數(shù)字型顯示熔點儀(溫度計未校正);Brucker AVANCE-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Waters-510型高效液相色譜儀[2996紫外檢測器,檢測波長217 nm; OD-H手性柱;流動相:V(正己烷) ∶V(異丙醇)=8 ∶2;流速1.0 mL·min-1]。

1a～1h[15]，1i[16]按文獻(xiàn)方法合成;對甲氧基苯胺，國藥試劑有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 3的合成

在干燥的試管中加入對甲氧基苯胺24.6 mg(0.2 mmol)， 4 ? MS 0.1 g，氮氣保護(hù)下加入乙醛酸甲酯20.4 mg(0.2 mmol)的甲苯(25.8μL)溶液和甲苯2 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)2 h。過濾，濾液用無水二氯甲烷(DCM)洗滌，減壓除溶得黃色油狀液體3。氮氣保護(hù)下，用無水DCM配成c(3)=10 mg·mL-1溶液待用。

(2) 4的合成(以4a為例)

在干燥試管中加入吲哚(2a)0.1 mmol和1a0.02 mmol,氮氣保護(hù)下于低溫槽(-78℃)中冷卻10 min后緩慢滴加3 0.12 mmol(需30 min)，于-78 ℃反應(yīng)(TLC檢測)。加入NaHCO3(1 mL)淬滅反應(yīng)，用DCM(9 mL)提取，提取液用飽和食鹽水(10 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑,殘余物經(jīng)柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]分離得淺黃色固體4a。

用類似的方法合成4b～4i(A=5 ∶1～3 ∶1)。

4a：1H NMRδ: 1.24(t,J=7.2 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 4.10～4.28(m, 2H), 5.33(s, 1H), 6.63(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.75(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.32(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.82(d,J=7.7 Hz, 1H), 8.13(br, 1H)； HPLC： tmajor=17.64 min, tminor=22.36 min。

4b：1H NMRδ: 1.19(t,J=7.1 Hz, 3H), 3.72(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.09～4.25(m, 2H), 5.66(s, 1H), 6.56(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.67～6.75(m, 4H), 6.96(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.09～7.14(m, 2H)； HR-MSm/z: Calcd for (C20H22N2O4+H)+355.165 8, found 355.165 1； HPLC： tmajor=34.78 min, tminor=22.36 min；

4e：1H NMRδ: 1.20(t,J=7.2 Hz, 3H), 2.46(s, 3H), 3.72(s, 3H), 4.11～4.28(m, 2H), 5.26(s, 1H), 6.62(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.74(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.16～7.19(m, 1H), 7.22～7.27(m, 2H), 7.94(s, 1H), 8.34(br, 1H)； HR-MSm/z: Calcd for (C20H22N2O3+H)+339．170 9, found 339．170 5； HPLC： tmajor=20.15 min, tminor=22.77 min。

其余化合物的產(chǎn)率和ee值見表4,表征數(shù)據(jù)[17]與Scheme 1結(jié)構(gòu)相符。

2 結(jié)果與討論

2．1 催化劑的催化活性比較

以2a與3反應(yīng)合成4a為模型[1 20 mol%，其余反應(yīng)同1．2(2)，下同]，考察1a～1i對4a產(chǎn)率和對映選擇性的影響，結(jié)果見表1。從表1可看出，1結(jié)構(gòu)中的電子效應(yīng)對反應(yīng)有明顯的影響，當(dāng)1的芳環(huán)上連有供電基(1b,1c)時，其催化活性較連有吸電子基(1h,1i)的高，這可能是由于苯環(huán)上的電子密度增大，導(dǎo)致該類催化劑的催化活性提高。從表1還可看出，1a的催化活性最高，這與文獻(xiàn)[9]報道的1d是催化該反應(yīng)最好的催化劑有很大的差異。

2．2 付克(F-C)反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) 反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度

以1a為催化劑，其余反應(yīng)條件同2．1，考察溶劑和溫度對付克反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，溶劑和溫度對反應(yīng)有很大的影響。在相同的溫度(0 ℃)下，以甲苯、氯仿、乙醚、四氫呋喃等為溶劑時，收率和ee值均比DCM低得多。溶劑相同，溫度越低，雖產(chǎn)率沒有明顯變化，但對映選擇性卻達(dá)到87%。

(2) 催化劑用量

以1a為催化劑，其余反應(yīng)條件同2．1，考察催化劑用量對付克反應(yīng)的影響。結(jié)果見表3，從表3可見，催化劑用量對對映選擇性影響不大，但對收率有較大影響。當(dāng)1a用量從10 mol%升到20 mol%時，4a的對映選擇性從80%升到87%，而產(chǎn)率卻從67%提高到96%；用量增至25 mol%時，產(chǎn)率變化不大，但對映選擇性卻下降。1a的最佳用量為20 mol%。

表1 手性磷酸的催化活性*Table 1 Catalytic activity of chiral phosphoric acids

*時間30 min, 1 20 mol%，其余反應(yīng)條件同1．2(2)；分離收率；ee值由HPLC測定

表2 反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度對付克反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of reaction solvents and reaction temperature on F-C reaction

*1a20 mol%，其余同表1

表3 催化劑用量對付克反應(yīng)的影響*Table 3 Effect of catalyst amount on F-C reaction

*DCM為溶劑，其余同表2

表4 4的實驗結(jié)果*Table 4 Experimental results of 4

*1a20 mol%， DCM為溶劑，其余反應(yīng)條件同1．2(2)

綜上所述，付克烷基反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：1a為催化劑，用量為20 mol%, DCM為溶劑，于-78 ℃反應(yīng)30 min。

2．3 擴(kuò)展實驗

在最佳實驗條件下考察了2a～2i與3的傅克烷基化反應(yīng)，結(jié)果見表4。從表4可以看出，取代基電子效應(yīng)對反應(yīng)的影響較大。當(dāng)R為供電子取代基(2d,2e)時，對應(yīng)產(chǎn)物的收率和對應(yīng)選擇性較低；當(dāng)R為吸電子取代基(2f,2g)時，對應(yīng)產(chǎn)物的ee值有所提高，獲得中等的ee值；當(dāng)R為強(qiáng)吸電子取代基(3h,3i)時，反應(yīng)幾乎不發(fā)生。

3 結(jié)論

以手性磷酸1a(20 mol%)為催化劑,DCM為溶劑，于-78 ℃反應(yīng)30 min,成功地催化吲哚衍生物與乙醛酸酯亞胺的不對稱傅克反應(yīng)，合成了一系列(3-吲哚)甘氨酸衍生物，最高產(chǎn)率和ee值分別為96%和87%。

[1] Olah G A. In Friedel-Crafts and Related Reactions[M].Wiley，New York,1963.

[2] Olah G A. In Friedel Crafts Chemistry[M]．Wiley，New York,1973.

[3] Wang Y Q， Song J， Hong R，etal. Asymmetric Friedel-Crafts reaction of indoles with imines by an organic catalyst[J].J Am Chem Soc，2006,128：8156-8157．

[4] Kang Q， Zhao Z A， You S L. Highly enantioselective Friedel-Crafts reaction of indoles with imines by a chiral phosphoric acid[J].J Am Chem Soc，2007,129：1484-1485．

[5] Rowland G B， Rowland E B， Liang Y X，etal. The highly enantioselective addition of indoles toN-acyl imines with use of a chiral phosphoric acid catalyst[J].Org Lett，2007,9：2609-2611．

[6] Terada M， Yokoyama S， Sorimachi K,etal. Chiral phosphoric acid-catalyzed enantioselective aza-Friedel-Crafts reaction of indoles[J].Adv Synth Catal，2007,349：863-1867．

[7] Li G， Rowland G B， Rowland E B，etal. Organocatalytic enantioselective Friedel-Crafts reaction of pyrrole derivatives with imines[J].Org Lett，2007,9：4065-4068．

[8] Taylor M S， Jacobsen E N. Highly enantioselective catalytic acyl-Pictet-Spengler reactions[J].J Am Chem Soc，2004,126：10558-10559．

[9] Kang Q， Zhao Z A， You S L． Enantioselective synthesis of (3-indolyl)glycine derivatives via symmetric Friedel-Crafts reaction between indoles and glyoxylate imines[J].Tetrahedron，2009,65：1603-1607.

[10] Kawasaki T， Ohno K， Enoki H，etal. Syntheses of bis(indolyl)piperazine alkaloids, dragmacidin B and C,and dihydrohamacanthin A[J].Tetrahedron Lett，2002,43：4245-4248．

[11] Kawasaki T， Enoki H， Matsumura K，etal. First total synthesis of dragmacidin a via indolylglycines[J].Org Lett，2000,2：027-3029．

[12] Yang C G， Wang J， Tang X X,etal. Asymmetric aminohydroxylation of vinyl indoles: a short enantioselective synthesis of the bisindole alkaloids dihydro-hamacanthin A and dragmacidin A [J].Tetrahedron:Asymmetry，2002,13：383-394．

[13] Katz A H， Demerson C A， Shaw C C，etal. Synthesis and analgesic activity of pemedolac(cis-1-ethyl-1,3,4,9-tetrahydro-4-(phenylmethyl)pyrano[3,4]indole-1-ace atic acid)[J].J Med Chem，1988,31：1244-1250.

[14] 盛益飛，張安將，鄭曉健，等. 有機(jī)催化的不對稱傅克烷基化反應(yīng)[J].有機(jī)化學(xué),2008,28：605-616．

[15] Akiyama T， Morita H， Itoh J，etal. Chiral br?nsted acid catalyzed enantioselective hydrophosphonylation of imines:Asymmetric synthesis ofα-amino phosphonates[J].Org Lett,2005,7(13)：2583-2585.

[16] Storer R I， Carrera D E， Ni Y，etal. Enantioselective organocatalytic reductive amination[J].J Am Chem Soc，2006,12：84-86.

[17]4c：1H NMRδ： 1.20(t,J=6.9 Hz, 3H), 3.72(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.11～4.29(m, 2H), 5.29(s, 1H), 6.61(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.75(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.87～6.90(m, 1H), 7.21～7.28(m, 3H), 8.04(br, 1H)； HPLC： tmajor=42.64 min, tminor=49.51 min.4d：1H NMRδ: 1.19(t,J=7.1 Hz, 3H), 2.47(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.11～4.25(m, 2H), 5.30(s, 1H), 6.62(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.75(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.04～7.07(m, 1H), 7.20～7.28(m, 2H), 7.60(s, 1H), 8.01(br, 1H)； HPLC： tmajor=23.55 min, tminor=32.68 min.4f：1H NMRδ: 1.20(t,J=6.9 Hz, 3H), 2.47(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.11～4.17(m, 2H), 5.30(s, 1H), 6.62(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.75(d,J= 8.9 Hz, 2H), 7.05～7.20(m, 1H), 7.26～7.30(m, 2H), 7.50(s, 1H)； HPLC： tmajor=17.39 min, tminor=20.04 min.4g：1H NMRδ: 1.20(t,J=7.5 Hz, 3H), 3.72(s, 3H), 4.10～4.28(m, 3H), 5.27(s, 1H), 6.61(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.74(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.10～7.14(m, 2H), 7.24～7.27(m, 1H), 7.69(s, 1H), 8.10(br, 1H)； HPLC： tmajor=19.34 min, tminor=24.55 min.4h：1H NMRδ: 1.21(t,J=6.9 Hz, 3H), 3.71(s, 3H), 4.13～4.28(m, 2H), 5.36(s, 1H), 6.60(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.74(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.40～7.43(m, 2H), 8.13～8.17(m, 1H), 8.50(s, 1H)； HPLC： tmajor=27.29 min, tminor=37.59 min.