王海波, 姜 林, 紀(jì)增臣, 滕信煥

(1. 山東農(nóng)業(yè)大學(xué) a. 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院; b. 植物保護(hù)學(xué)院, 山東 泰安 271018)

苯并咪唑衍生物具有廣泛的生物活性，如殺菌、消炎、驅(qū)蟲(chóng)、抗癌等作用[1，2]。農(nóng)藥中的苯并咪唑類(lèi)殺菌劑，如多菌靈、苯菌靈和噻菌靈，具有高效、廣譜、內(nèi)吸性強(qiáng)的特點(diǎn)，至今仍活躍在殺菌劑市場(chǎng)。然而，由于使用了40年之久，病害菌的抗性隨之增強(qiáng)，導(dǎo)致該類(lèi)殺菌劑的活性降低[3]。因此，研制新型高效的苯并咪唑類(lèi)殺菌劑有重要的應(yīng)用價(jià)值。

肟醚衍生物也是一類(lèi)具有殺蟲(chóng)、除草和殺菌等生物活性的化合物[4，5], 如高效殺菌劑肟菌酯[6]和肟醚菌胺[7]，因而在新農(nóng)藥創(chuàng)制中, 肟醚結(jié)構(gòu)常常被選為有效的活性基團(tuán)。

為尋找優(yōu)良?xì)⒕钚缘幕衔铮疚母鶕?jù)活性結(jié)構(gòu)拼接原理, 將肟醚活性亞結(jié)構(gòu)引入到苯并咪唑母體結(jié)構(gòu)中,設(shè)計(jì)并合成了6個(gè)新型的2-苯并咪唑乙酮烷基肟醚(3a～3c)和1-取代芐基-2-苯并咪唑乙酮芐基肟醚(3d～3f, Scheme 1),并初步測(cè)試了3的抑菌活性。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；美國(guó)Varian公司Inova-600型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；美國(guó)Nicolet 380型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；德國(guó)Elementar VarioEL Ⅲ型元素分析儀；寧波江南儀器廠(chǎng)GXZ型智能光照培養(yǎng)箱。

23d～3f

CompabcdefR or ArMeEtn-Bu4-FC6H4-4-ClC6H4-2,4-Cl2C6H3-

Scheme1

2-苯并咪唑乙酮(1)按文獻(xiàn)[8]方法制備;其余所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1)3a～3c的合成

在三頸瓶中加入1 1.8 g(10 mmol)，無(wú)水碳酸鈉1.3 g(12 mmol)，乙醇10 mL，冰浴冷卻,攪拌下滴加烷氧基胺鹽酸鹽(10 mmol)的水溶液5 mL(15 min內(nèi)),回流反應(yīng)5 h。蒸去大部分乙醇，殘余液倒入10 g碎冰中，抽濾，濾餅經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶4] 純化得白色晶體3a～3c。

(2)3d～3f的合成

在三頸瓶中加入1 4.0 g(25 mmol),無(wú)水碳酸鈉3.4 g(32 mmol),乙醇25 mL，冰浴冷卻,攪拌下滴加鹽酸羥胺2.3 g(32 mmol)的水溶液12 mL(10 min內(nèi))，回流反應(yīng)5 h。蒸去乙醇，剩余液倒入25 g碎冰中，抽濾，濾餅用混合溶劑[V(丙酮) ∶V(石油醚)=1 ∶2]重結(jié)晶得白色固體2-苯并咪唑乙酮肟(2) 4.1 g，產(chǎn)率93.2%， m.p.245 ℃ ～ 247 ℃；1H NMRδ： 2.48(s, 3H, CH3), 7.26～7.82(m, 4H, ArH)， 9.63(s, 1H, NH)； IRν: 3 434(N-H), 1 597(C=N) cm-1； Anal.calcd for C9H9N3O： C 61.70， H 5.18， N 23.99； found C 61.48， H 5.26， N 23.69。

在兩頸瓶中加入20.88 g(5 mmol)，氫氧化鈉0.32 g(8 mmol)，四丁基碘化銨0.05 g(0.14 mmol)，丙酮20 mL，取代芐氯10 mmol，攪拌下于40 ℃～50 ℃反應(yīng)(TLC跟蹤)。蒸去丙酮，殘余物中加入二氯甲烷，有機(jī)層經(jīng)水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，脫溶劑得淡黃色固體，用乙醇重結(jié)晶得白色晶體3d～3f。

3a: 產(chǎn)率67.7%， m.p.202 ℃～203 ℃;1H NMRδ： 2.41(s， 2.64H， CH3，E-isomer)， 2.51(s， 0.36H， CH3，Z-isomer)， 4.02(s， 2.63H， OCH3，E-isomer)， 4.13(s， 0.37H， OCH3，Z-isomer)， 7.26～7.87(m， 4H， ArH)， 9.99(s， 1H， NH)； IRν： 3 444(N-H), 1 619(C=N) , 1 051(=N-O-C) cm-1； Anal.calcd for C10H11N3O： C 63.48， H 5.86， N 22.21； found C 63.84， H 5.84， N 22.12。

3b: 產(chǎn)率64.5%， m.p.149 ℃ ～ 151 ℃；1H NMRδ： 1.36(t，J=7.2 Hz, 2.61H， CH2CH3，E-isomer)， 1.45(t，J=7.2 Hz, 0.39H， CH2CH3，Z-isomer)， 2.42(s， 2.61H， CH3，E-isomer)， 2.51(s， 0.39H， CH3，Z-isomer)， 4.28(q，J=7.2 Hz, 1.75H， OCH2，E-isomer)， 4.39(q，J=7.2 Hz, 0.25H， OCH2，Z-isomer)， 7.24～7.81(m， 4H， ArH)， 9.84(s， 1H， NH)； IRδ： 3 448(N-H), 1 623(C=N)， 1 052(=N-O-C) cm-1； Anal.calcd for C11H13N3O： C 65.01， H 6.45， N 20.68； found C 65.22， H 6.42， N 20.73。

3c: 產(chǎn)率67.8%， m.p.126 ℃～127 ℃；1H NMRδ： 0.96 ～ 1.01(m, 3H， CH2CH3，Z+E-isomers)， 1.41～1.49(m, 2H， CH2CH3，Z+E-isomers)， 1.68～1.74(m， 1.55H， OCH2CH2，E-isomer)， 1.79～1.85(m， 0.45H， OCH2CH2，Z-isomer)， 2.41(s， 2.27H， CH3，E-isomer)， 2.51(s， 0.73H， CH3，Z-isomer)， 4.23(t，J=7.2 Hz, 1.51H， OCH2，E-isomer)， 4.34(t，J=7.2 Hz, 0.49H， OCH2，Z-isomer)， 7.24～7.88(m， 4H， ArH)， 9.84(s， 1H， NH)； IRν： 3 444(N-H), 1 623(C=N)， 1 066(=N-O-C) cm-1； Anal.calcd for C13H17N3O： C 67.51, H 7.41, N 18.17； found C 67.96, H 7.41, N 18.23。

3d: 產(chǎn)率67.7%, m.p. 104 ℃ ～ 106 ℃；1H NMRδ： 2.51(s， 3H， CH3)， 5.05(s， 2H， OCH2)， 5.59(s， 2H， NCH2)， 6.92～7.82(m， 12H， ArH)； IRν： 1 606 (C=N)， 1 010 (=N-O-C) cm-1； Anal.calcd for C23H19N3OF2： C 70.58， H 4.89， N 10.74； found C 70.75， H 5.01， N 10.39。

3e: 產(chǎn)率72.6%, m.p. 130 ℃ ～ 132 ℃；1H NMRδ： 2.51(s， 3H， CH3)， 5.04(s， 2H， OCH2)， 5.57(s， 2H， NCH2)， 6.84～7.29(m， 12H， ArH)； IRν： 1 590(C=N)， 1 010(=N-O-C) cm-1； Anal.calcd for C23H19N3OCl2： C 65.10， H 4.51， N 9.90； found C 65.57， H 4.79， N 9.45。

3f: 產(chǎn)率62.6%, m.p. 158 ℃ ～ 160 ℃；1H NMRδ： 2.50(s， 3H， CH3)， 5.12(s， 2H， OCH2)， 5.68(s， 2H， NCH2)， 6.08～7.80(m， 10H， ArH)； IRν： 1 617(C=N)， 1 018(=N-O-C) cm-1； Anal.calcd for C23H17N3OCl4： C 56.01， H 3.47， N 8.52； found C 55.98， H 3.75， N 8.33。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成方法

合成3設(shè)計(jì)了兩條路線(xiàn):烷氧基肟醚(3a～3c)采用1與烷氧基胺鹽酸鹽在堿性條件下直接反應(yīng)生成；而芐氧基肟醚(3d～3f) 采取1與鹽酸羥胺反應(yīng)先制取酮肟(2); 2再與取代芐氯作用得到產(chǎn)物。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，合成3a～3c時(shí)，若用2與鹵代烷反應(yīng)的策略，由于碘甲烷、溴乙烷沸點(diǎn)較低以及正溴丁烷活性相對(duì)較低等原因，產(chǎn)率很低(不超過(guò)40%)。采用Scheme 1方法，以乙醇水溶液作反應(yīng)介質(zhì)，路線(xiàn)簡(jiǎn)潔、產(chǎn)物直接由介質(zhì)中析出、產(chǎn)率較高。合成3d～3f時(shí)，由于取代芐氧基胺鹽酸鹽制備成本高，因而本文以?xún)r(jià)格相對(duì)低廉的鹽酸羥胺和取代芐氯為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)的方法制得產(chǎn)物。但是，由于取代芐氯反應(yīng)活性較高，最后得到是N1-H也被芐基取代的肟醚。

2.2 3的幾何異構(gòu)體

由于C=N雙鍵的存在，肟醚類(lèi)化合物有時(shí)會(huì)出現(xiàn)順?lè)串悩?gòu)現(xiàn)象[9,10]。從1H NMR譜圖上可看出，3a～3c均出現(xiàn)了Z式和E式異構(gòu)體，通過(guò)計(jì)算1H NMR譜圖上兩個(gè)異構(gòu)體同一質(zhì)子相應(yīng)吸收峰積分面積，可以推知Z式和E式的比例在1.0 ∶3.5～1.0 ∶7.3，即E式所占比例大，其原因可能是E式結(jié)構(gòu)中與醚鍵相連的烷基與苯并咪唑環(huán)處在相反方向，空間位阻較小的緣故。3d～3f由于取代芐基體積較大，只得到穩(wěn)定性較高的E式異構(gòu)體。

表 1 3的抑菌活性*Table 1 Fungicidal activity of 3

*c1=20 mg · L-1，c2=40 mg · L-1，c3=80 mg · L-1;a對(duì)番茄灰霉病菌;b對(duì)黃瓜菌核病菌

2.3 3的抑菌活性

采用菌絲生長(zhǎng)速率法[11]測(cè)定目標(biāo)化合物的抑菌活性。以番茄灰霉病菌(Botrytiscinereapers)和黃瓜菌核病菌(Sclerotiniasclerotiorum)為測(cè)試菌種，以苯并咪唑類(lèi)殺菌劑多菌靈、甲基托布津?yàn)閷?duì)比藥劑。

按培養(yǎng)基與藥液體積比9 ∶1的比例制成含藥培養(yǎng)基(馬鈴薯-葡萄糖-瓊膠，PDA)，微波爐溶解后制成濃度分別為20 mg · L-1, 40 mg · L-1, 80 mg · L-1的含藥平板,以加入等體積無(wú)菌水的培養(yǎng)基平板為對(duì)照。然后將直徑4 mm的菌餅反接到含藥平板中央，置于(25±1) ℃下培養(yǎng)96 h，每處理設(shè)3個(gè)重復(fù)。用十字交叉法測(cè)量菌落直徑，每個(gè)菌落測(cè)量2次，以其平均值代表菌落的大小，按下式計(jì)算抑制率，測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可知，3對(duì)黃瓜菌核病菌有一定的抑制活性，c(3)=80 mg · L-1時(shí)抑制率在58.0%～71.6%；而對(duì)番茄灰霉病菌有較高的抑制活性，其中以3c活性最高，抑制率達(dá)到91.3%。與商品化的該類(lèi)殺菌劑多菌靈和甲基托布津相比，其抑菌活性還有差距。

式中:D0為對(duì)照組菌落直徑；D1為處理組菌落直徑

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