劉 灝， 蔣 琳

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

構(gòu)建手性季碳中心一直是不對(duì)稱合成反應(yīng)中最具挑戰(zhàn)性的工作[1～3]。 3-取代異香豆冉酮作為親核試劑為構(gòu)建手性季碳中心提供了一種直接策略。

以3-取代異香豆冉酮為母核的化合物及其衍生物是重要的有機(jī)合成中間體,可用于合成醫(yī)藥、農(nóng)藥，新型抗氧劑[4],是近十年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一類新型的抗氧化劑,效果突出,發(fā)展很快,有人甚至稱其為“ 革命性的聚烯烴加工助劑”。

本文研究了以手性硫脲-叔胺化合物(A～I(xiàn), Chart 1)為雙功能Br?nsted酸-Br?nsted堿催化劑[5～8]催化3-苯基異香豆冉酮衍生物(1a～1f, Chart 2)與N-保護(hù)亞胺(2a～2h, Chart 3)的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)[9～16]，高收率、高映選擇性地合成了一系列具有連續(xù)季碳叔碳手性中心的新化合物(3a～3l, Scheme 1)[17～19]，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。

考察了A～I(xiàn)的催化活性,并以1a和2k反應(yīng)合成3p(Scheme 2)為例,考察了溶劑和溫度對(duì)反應(yīng)的影響。另外還對(duì)N-保護(hù)亞胺的保護(hù)基團(tuán)(2h～2k， Chart 3)進(jìn)行了篩選，確定反應(yīng)的最適條件，并在最適條件下對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行擴(kuò)展，得到了一系列具有很高對(duì)映選擇性及較高非對(duì)映選擇性并含兩個(gè)連續(xù)手性中心的新化合物。

CompABCDEFRCF3F3C-F---OTBS

Chart 1

Chart 2

Chart3

Chart4

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Varian IONVA2 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

催化劑A～F[5，6]和底物2a～2k[20，21]按文獻(xiàn)方法合成；其余所用試劑均為市售分析純。

1.2 合成

(1) 1的合成(以1a為例)[22]

在反應(yīng)瓶中加入苯酚2.8 g(30 mmol)和扁桃酸3.0 g(20 mmol),冰浴冷卻，攪拌下緩慢加入70%硫酸20 mL，于0 ℃攪拌至溶清;于110 ℃反應(yīng)45 min。冷卻至室溫，倒入冰水中,用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有有機(jī)層，用飽和NaHCO3溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后用乙醇重結(jié)晶得白色粉末3-苯基異香豆冉酮(1a)，收率26%;1H NMRδ： 7.30～7.40(m， 4H)， 7.20～7.26(m， 5H)。

用類似的方法合成1b～1f。

(2) 3的合成(以3a為例)

在反應(yīng)試管中依次加入催化劑D0.01 mmol，1a0.1 mmol， 4 ?分子篩15 mg及甲苯0.5 mL，氬氣保護(hù)，攪拌下加入2a0.15 mmol，于-40 ℃反應(yīng)。反應(yīng)液經(jīng)柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]分離得白色固體3a。

用類似的方法合成3b～3p。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑的催化活性篩選

表1 催化劑的催化活性篩選*Table 1 Screening of catalytic activity of catalysts

*1a0.10 mmol, 2k0.15 mmol, 催化劑10 mol%,甲苯0.5 mL,于-40 ℃反應(yīng)6 h，其余反應(yīng)條件同1．2(2);主產(chǎn)物的ee值和d/r由HPLC測(cè)定

以1a(0.1 mmol)與2k(0.15 mmol)反應(yīng)合成3p為模型，考察催化劑的催化活性,結(jié)果見(jiàn)表1。從表1可見(jiàn)，催化劑C，D和E的催化效果明顯優(yōu)于其他催化劑，其中D在對(duì)映選擇性和非對(duì)選擇性上均為最佳。以下的條件考察均以D為催化劑。

2.2 Mannich反應(yīng)條件的篩選

(1) 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

以D(10 mol%)為催化劑，1a0.10 mmol,于-78 ℃反應(yīng)12 h,其余反應(yīng)條件同表1,考察溶劑對(duì)反應(yīng)的影響,結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn),以甲苯為溶劑最佳。

表2 溶劑對(duì)Mannich反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of solvent on Mannich reaction

*D10 mol%,于-78 ℃反應(yīng)12 h,其余同表1； TBME(甲基叔丁基醚)

(2) 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

以甲苯為溶劑，其余反應(yīng)條件同2．2(1)，考察溫度對(duì)反應(yīng)的影響,結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn),于-40 ℃反應(yīng)3p獲得最高的ee值，但隨著溫度繼續(xù)下降ee值反而略有下降，d/r值并沒(méi)有明顯的提高。綜合考慮溫度對(duì)ee值,d/r值及反應(yīng)時(shí)間的影響，認(rèn)為-40 ℃為反應(yīng)的最適溫度。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)Mannich反應(yīng)的影響*Table 3 Effect of temperature on Mannich reaction

*同表1

(3) 亞胺保護(hù)基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響

1a(0.1 mmol)分別與2a, 2h～2k反應(yīng)合成3a,3m～3p(Chart 4和Scheme 1)的反應(yīng)(反應(yīng)條件同表1)考察了N-保護(hù)亞胺的保護(hù)基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。從表4可以看出，由氨基甲酸甲酯構(gòu)成的2a作為底物參與反應(yīng)結(jié)果最為理想，能夠得到很高的ee值(93%)和不錯(cuò)的d/r值(6．3/1．0)。

表4 亞胺保護(hù)基團(tuán)對(duì)Mannich反應(yīng)的影響*Table 4 Effects of N-protection group on Mannich reaction

*2a于-40 ℃反應(yīng)4 h; 2h～2k在-20 ℃反應(yīng)，其余同表1

綜上所述,以1和2為底物的Mannich加成反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為:以D(10 mol%)為催化劑,甲苯為溶劑，氬氣保護(hù)于-40 ℃反應(yīng)4 h。

2.3 1和2上的取代基對(duì)Mannich反應(yīng)的影響

考慮到1與2上的取代基所產(chǎn)生的吸電子和給電子效應(yīng)可能對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性產(chǎn)生不同的影響，從而選擇了具有不同取代基的芳香環(huán)的底物合成了3a～3l(Chart 4和Scheme 1),結(jié)果見(jiàn)表5。由表5可見(jiàn),無(wú)論反應(yīng)底物上芳基取代基含有吸電子基團(tuán)還是供電子基團(tuán)，反應(yīng)均可以得到很高的ee和較高的d/r值；而含有雜環(huán)和脂肪鏈的底物雖然仍可以獲得很高的ee值，但是d/r值較含芳環(huán)的化合物有明顯的降低。

表5 1和2上的取代基對(duì)反應(yīng)的影響*Table 5 Effect of substituents of 1 and 2 on the Mannich reaction

*2(0.10 mmol),D(10 mol%)為催化劑,于-40 ℃反應(yīng)4 h,其余同表1

3 結(jié)論

實(shí)現(xiàn)了手性硫脲-叔胺催化3-取代異香豆冉酮與N-保護(hù)亞胺的不對(duì)稱Mannich反應(yīng),成功合成了一系列具有連續(xù)季碳叔碳手性中心的化合物，并且獲得了很高的對(duì)映選擇性及較高的非對(duì)映選擇性。無(wú)論當(dāng)反應(yīng)底物芳基取代基含有吸電子基團(tuán)還是供電子基團(tuán)，反應(yīng)均可以得到很高的ee值和較高的d/r值；含有雜環(huán)和脂肪鏈的底物雖然仍可以得到很高的ee值，但是d/r值較含芳環(huán)的化合物有明顯的降低。由于化合物含有兩個(gè)手性中心，絕對(duì)構(gòu)型需經(jīng)單晶衍射才能確定，該類反應(yīng)更深入的研究仍在進(jìn)行中。

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