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        2-(4-甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成

        2010-11-26 03:01:06郭長(zhǎng)彬張亮亮唐朝軍
        合成化學(xué) 2010年2期

        郭長(zhǎng)彬, 張亮亮, 唐朝軍, 呂 超

        (首都師范大學(xué) 化學(xué)系,北京 100048)

        噻唑類化合物具有廣泛的生物學(xué)活性,如降血脂[1]、殺菌[2]、抗炎[3]等。本文以對(duì)甲氧基苯甲酸為原料,首先與草酰氯反應(yīng)生成對(duì)甲氧基苯甲酰氯(1); 1與乙酰乙酸乙酯鎂鹽對(duì)接,得到雙β-酮酸酯(2);2在氨水中脫除乙?;玫?,3-二羰基化合物(3);3經(jīng)溴代合成溴代物(4);4與對(duì)甲基苯基硫代酰胺縮合合成了2-(4-甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(5, Schem 1)。5的結(jié)構(gòu)未見文獻(xiàn)報(bào)道,用1H NMR, MS和X-射線單晶衍射對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。

        Scheme1

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker DPX-300(300 MHz)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent 1100 Series型液相色譜飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用儀;Rigaku Saturn 724+CCD單晶衍射儀。所用試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

        1.2 合成

        (1) 1的合成[4]

        在配有干燥管的單口瓶中加入對(duì)甲氧基苯甲酸7.6 g(50 mmol)和二氯甲烷20 mL,攪拌下加入草酰氯12.6 g(0.1 mol)和DMF 0.1 mL,于室溫反應(yīng)4 h。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷后加入二氯甲烷(2 mL),旋蒸脫溶;再加入二氯甲烷(2 mL),旋蒸脫溶。殘余物用10 mL THF溶解得含1的溶液(未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng))。

        (2) 2合成

        在配有干燥管和回流冷凝管的三口瓶中加入鎂屑1.2 g(50 mmol)和無水乙醇20 mL,攪拌下加入CCl42.5 mL引發(fā)反應(yīng)。在回流狀態(tài)下滴加混合溶液[乙酰乙酸乙酯6.5 g(50 mmol)+無水乙醇20 mL+乙醚20 mL],滴畢,繼續(xù)回流反應(yīng)4 h。冷卻至室溫,于0 ℃滴加1的THF溶液,滴畢,于室溫反應(yīng)1 h。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑,傾入加有碎冰(200 g)的濃鹽酸(7.5 mL)中,用乙酸乙酯(3×100 mL)提取,合并有機(jī)相,用水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得淺黃色油狀液體2 12.2 g,收率92%(直接用于下步反應(yīng))。

        (3)3的合成[5]

        在單口瓶中加入2 12.0 g(45 mmol), 95%乙醇12 mL和1%氨水150 mL,攪拌下于50 ℃(外浴)反應(yīng)16 h。用乙酸乙酯(3×50 mL)提取,合并有機(jī)相,用水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得黃色油狀液體3 10.0 g,收率99%;1H NMRδ: 7.92(m, 2H, ArH), 6.94(m, 2H, ArH), 4.20(q,J=7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 3.93(d,J=3.1 Hz, 2H, COCH2CO), 1.26(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3)。

        (4)4的合成[6]

        在裝有干燥管的三口瓶中加入3 10.0 g(45 mmol),氯仿100 mL和AlCl320 mg,冰水浴冷卻,攪拌下低于10 ℃滴加溴素7.2 g(45 mmol)的氯仿(20 mL)溶液,滴畢,于室溫反應(yīng)2 h。傾入200 mL冰水中,分液,水相用二氯甲烷(2×50 mL)提取,合并有機(jī)相,依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水和水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得棕色油狀物4 13.5 g,收率99%;1H NMRδ: 7.98(m, 2H, ArH), 6.96(m, 2H, ArH), 5.62(s, 1H, CHBr), 4.28(q,J=7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 3.89(s, 3H, OCH3), 1.26(t,J=7.1 Hz, 3H, CH2CH3)。

        (5)5的合成[7]

        在單口瓶中加入4 4.2 g(14 mmol), DMF 10 mL和對(duì)甲基苯基硫代酰胺4.2 g(28 mmol),攪拌下于100 ℃(外浴)反應(yīng)5 h[TLC監(jiān)控,展開劑:A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶2]。傾入100 mL冰水中,靜置,過濾,濾餅烘干后用混合溶劑(A=10 ∶1)重結(jié)晶得淡黃色固體5 4.2 g,收率85%, m.p.136.0 ℃~136.4 ℃;1H NMRδ: 7.92(d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.85(m, 2H, ArH), 7.25(d,J=7.9 Hz, 2H, ArH), 6.98(m, 2H, ArH), 4.30(q,J=7.14 Hz, 2H, CH2CH3), 3.87(s, 3H, OCH3), 2.40(s, 3H, ArCH3), 1.33(t,J=7.14 Hz, 3H, CH2CH3); ESI-MSm/z: 354.3[(M+H)+]。

        5用混合溶劑(A=10 ∶1)培養(yǎng)單晶,其分子結(jié)構(gòu)見圖1。

        圖 1 5的分子結(jié)構(gòu)圖Figure 1 The molecular structure of 5

        2 結(jié)論

        以對(duì)甲氧基苯甲酸為原料,經(jīng)5步反應(yīng)合成了新化合物2-(4-甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(5); 5可作為合成新型噻唑類化合物的中間體,其衍生物的合成以及藥理活性測(cè)試工作正在進(jìn)行中。

        [1] 李松,郭長(zhǎng)彬,蔣憲成,等. 2,4,5-三取代噻唑類化合物、其制備方法、藥物組合物及其制藥用途[P].中國(guó),101 096 363,2008.

        [2] 邵玲,張青,周欣,等. 新型含噻唑和三唑環(huán)的亞胺類化合物的合成及生物活性研究[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào),2007,28:270-273.

        [3] 郭長(zhǎng)彬,郭彥伸,郭宗儒,等. 萘普生噻唑衍生物的設(shè)計(jì)合成及其環(huán)氧合酶-2抑制活性的體外評(píng)價(jià)[J].化學(xué)學(xué)報(bào),2006,64:1559-1564.

        [4] Rathke M W, Cowan P J. Procedures for the acylation of diethyl malonate and ethyl acetoacetate with acid chlorides using tertiary amine bases and magnesium chloride[J].J Org Chem,1985,50:2622-2624.

        [5] Shriner R L, Schmidt A G. Preparation of benzoylacetic ester[J].J Am Chem Soc,1929,51:3636-3638.

        [6] Freyne E J, Lacrampe J F, Deroose F,etal. Synthesis and biological evaluation of 1,2,4-triazinylphenylalkylthiazolecarboxylic acid esters as cytokine-inhibiting antedrugs with strong bronchodilating effects in an animal model of asthma[J].J Med Chem,2005,48:2167-2175.

        [7] Herrero M T, Tellitu I, Dominguez E,etal. A general and efficient PIFA mediated synthesis of heterocycle-fused quinolinone derivatives[J].Tetrahedron,2002,58:8581-8589.

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