張苗苗,戴夢(mèng)紅,黃玲利,王玉蓮,袁宗輝

(華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技 -動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,國(guó)家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室,武漢 430070)

抗菌藥可用于預(yù)防、控制、治療動(dòng)物疾病及促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng),因此推動(dòng)了全球畜牧業(yè)的健康發(fā)展。但是抗菌藥廣泛應(yīng)用的同時(shí),耐藥菌也隨之產(chǎn)生,因而導(dǎo)致藥物療效減弱甚至消失,給畜牧養(yǎng)殖業(yè)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失;而且耐藥菌可以轉(zhuǎn)移給人類,影響人類健康和醫(yī)療。隨著畜產(chǎn)品貿(mào)易的全球化,耐藥菌株在國(guó)際間開(kāi)始傳播和蔓延。因此,各國(guó)都在積極采取措施控制耐藥性的產(chǎn)生和蔓延,我國(guó)在這方面才剛剛起步。本文就美國(guó)有關(guān)獸用抗菌藥耐藥性的管理做詳細(xì)闡述,旨在促進(jìn)我國(guó)獸藥合理使用以及加強(qiáng)耐藥性的管理。

1 美國(guó)耐藥性管理機(jī)構(gòu)

美國(guó)獸藥管理工作主要由食品藥品管理局(the Food and Drug Administration,FDA)和農(nóng)業(yè)部(United States the Department of Agriculture,USDA)來(lái)負(fù)責(zé)(圖 1)。此外,疾病控制和防治中心(CDC)、環(huán)境保護(hù)局(EPA)、州藥事委員會(huì)(SBP)、美國(guó)獸醫(yī)協(xié)會(huì)(AVMA)也都參與耐藥性的管理工作。

圖1 美國(guó)獸藥耐藥性管理機(jī)構(gòu)

1.1 食品藥品管理局(FDA) FDA下設(shè)的獸藥中心(Center for Veterinary Medicine,CVM)是一個(gè)專門(mén)負(fù)責(zé)獸藥管理的機(jī)構(gòu),負(fù)責(zé)動(dòng)物藥品的審批、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和使用;負(fù)責(zé)鑒定和追蹤飼用抗菌藥的危險(xiǎn)性,并且具有調(diào)控責(zé)任,保證食品動(dòng)物用抗菌藥不對(duì)人類健康造成影響。CVM設(shè)有專門(mén)的動(dòng)物與食品微生物學(xué)處(Division of Animal and Food Microbiology),主要針對(duì)動(dòng)物使用抗菌藥的作用效果開(kāi)展基礎(chǔ)性和應(yīng)用性研究,包括對(duì)病原體和共生微生物耐藥性產(chǎn)生及蔓延的研究。

1.2 農(nóng)業(yè)部(USDA) USDA下設(shè)的食品安全檢驗(yàn)局 (Food Safety and Inspection Service,FSIS)、動(dòng)植物健康檢驗(yàn)局(Animaland PlantHealth Inspection Service,APHIS)和農(nóng)業(yè)研究局(Agricultural Research Service,ARS)都參與抗菌藥耐藥性的管理和監(jiān)控。

ARS細(xì)菌流行病學(xué)和抗菌藥耐藥性研究單位(Bacterial Epidemiology and Antimicrobial Resistance Unit,BEAR)是 USDA/Russell研究中心的一部分,負(fù)責(zé)評(píng)估和檢測(cè)動(dòng)物用抗菌藥影響人類健康的程度;了解食源性病原體耐藥性的流行和生產(chǎn)設(shè)備及環(huán)境中影響耐藥性產(chǎn)生存留的因素;研究耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制;研究共生菌在耐藥性產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移中的作用,并負(fù)責(zé)獸醫(yī)組的抗菌藥耐藥性監(jiān)測(cè)工作[1]。

APHIS、ARS、FSIS聯(lián)合成立了動(dòng)物健康和食品安全流行病學(xué)合作組(Collaboration in Animal Health and Food Safety Epidemiology,CAHFSE),主要監(jiān)測(cè)農(nóng)場(chǎng)和工廠的細(xì)菌,了解它們?cè)谑称钒踩械奈：?提供食品動(dòng)物常規(guī)監(jiān)測(cè)重大疾病的方法,并強(qiáng)調(diào)相關(guān)細(xì)菌的抗菌藥耐藥性問(wèn)題。

2 美國(guó)耐藥性管理措施

2.1 成立機(jī)構(gòu)間抗菌藥耐藥性聯(lián)邦工作組 為了減少抗菌藥耐藥性對(duì)人類公共衛(wèi)生的危害,1999年由疾病控制和防治中心(CDC)、國(guó)家衛(wèi)生研究院(NIH)和 FDA主導(dǎo),此外還包括 USDA、美國(guó)衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)和品質(zhì)機(jī)構(gòu)(AHRQ)、醫(yī)療保健和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)、環(huán)境保護(hù)局(EPA)等總共 10個(gè)機(jī)構(gòu)創(chuàng)立了機(jī)構(gòu)間抗菌藥耐藥性聯(lián)邦工作組(Interagency Federal Task Force on Antimicrobial Resistance,TFAR),2001年又加入了美國(guó)國(guó)際發(fā)展署(USAID)。2000年6月該工作組提出了“對(duì)抗耐藥性公共衛(wèi)生工作計(jì)劃”的草案,于 2001年1月正式發(fā)布,主要針對(duì)人類和農(nóng)業(yè)抗菌藥耐藥性問(wèn)題,從監(jiān)測(cè)、預(yù)防與控制、研究、產(chǎn)品研發(fā)中的不同議題提出建議和目標(biāo),并指定相關(guān)負(fù)責(zé)部門(mén),包括 84項(xiàng)(其中 13項(xiàng)優(yōu)先考慮)條款,并且每年都發(fā)布公共計(jì)劃實(shí)施的年度進(jìn)展報(bào)告[2]。

2.2 制定相關(guān)指導(dǎo)文件

2.2.1 安全框架 1998年11月18日聯(lián)邦注冊(cè)(Federal Register,FR)發(fā)布了“食品動(dòng)物用抗菌新獸藥的微生物作用對(duì)人類健康影響的評(píng)價(jià)”指導(dǎo)草案,這是政府機(jī)構(gòu)考慮抗菌新獸藥用于食品動(dòng)物相關(guān)問(wèn)題的第一步[3]。1999年1月聯(lián)邦注冊(cè)提出了“關(guān)于評(píng)價(jià)抗菌新獸藥對(duì)人的微生物的安全影響和確保新的抗菌藥物在食品動(dòng)物使用的安全框架”(Framework Document)[4],這是政府機(jī)構(gòu)考慮怎樣評(píng)價(jià)和降低食品動(dòng)物用抗菌藥對(duì)人類健康的潛在影響的第二步。FDA和科學(xué)團(tuán)體及一些相關(guān)感興趣的參與者共同討論,在概念上提出了以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)對(duì)食品動(dòng)物用抗菌藥微生物安全進(jìn)行評(píng)價(jià)。這個(gè)安全框架包括 5個(gè)部分[5]：抗菌新獸藥使用對(duì)人類病原體荷載量影響的評(píng)估;擬用于動(dòng)物的藥,根據(jù)在人藥的重要性和人類對(duì)這些耐藥菌(從食品中獲得的,是人類致病菌或者能夠轉(zhuǎn)移給人類)的潛在暴露進(jìn)行安全評(píng)估;對(duì)擬使用藥物的耐藥轉(zhuǎn)移水平的預(yù)審前資料的評(píng)估;建立耐藥臨界值和監(jiān)測(cè)臨界值,確保批準(zhǔn)使用的藥物在臨界值內(nèi)不會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物耐藥的產(chǎn)生或轉(zhuǎn)移給人類;建立批準(zhǔn)后研究和監(jiān)測(cè)。

2.2.2 GFI#78 FDA-CVM于 1999年12月13日發(fā)布了 Guideline#78即“食品動(dòng)物用抗菌新獸藥的微生物效應(yīng)對(duì)人類健康影響的考慮”[6],代替了1998年的指導(dǎo)草案。該文件指出抗菌藥用于食品動(dòng)物,可以改變動(dòng)物的腸道菌,包括增加病原體荷載量,產(chǎn)生耐藥性,消費(fèi)被細(xì)菌污染的動(dòng)物食品將危害人類健康,并提出兩個(gè)評(píng)價(jià)因素：一是使用新的抗菌藥物后動(dòng)物腸道中形成的耐藥性腸道菌的數(shù)量(即耐藥性);二是動(dòng)物腸道中引起人患病的腸道菌數(shù)量的變化(即致病菌的荷載量)。而且,FDA認(rèn)為那些擬用于食品動(dòng)物的抗菌新獸藥的申報(bào)者應(yīng)該考慮耐藥性產(chǎn)生及那些藥物的微生物效應(yīng)對(duì)人類健康的潛在影響。

2.2.3 確立食品動(dòng)物用抗菌藥臨界值 2000年12月19日發(fā)布了“食品動(dòng)物用抗菌藥臨界值的確立方法”[7],該文件提出要建立兩種臨界值,即耐藥臨界值和人類健康臨界值。人類健康臨界值是指由于食品動(dòng)物用抗菌藥產(chǎn)生耐藥菌而引起的人類感染的流行率;耐藥臨界值是指食品動(dòng)物分離的耐藥菌不能夠?qū)θ祟愒斐晌：Φ淖畲笤试S水平,是以流行病學(xué)為基礎(chǔ)的,用于描述人類健康臨界值和動(dòng)物耐藥水平之間的關(guān)系,超過(guò)耐藥臨界值的抗菌藥將被認(rèn)為對(duì)人類來(lái)說(shuō)不再是安全的。

2.2.4 GFI#152 2003年10月23日健康與人類服務(wù)部(DHHS)、FDA/CVM公布了“抗菌新獸藥對(duì)與人類健康相關(guān)細(xì)菌微生物學(xué)影響的安全性評(píng)價(jià)”指導(dǎo)原則(GFI#152)[8],代替了前面的 GFI#78。該導(dǎo)則提出了抗菌新獸藥對(duì)非目標(biāo)菌潛在影響的評(píng)價(jià)程序,并把它作為新獸藥報(bào)批的一部分。該指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容包括：指導(dǎo)原則適用范圍、危險(xiǎn)分析方法、危害的特點(diǎn)、定性的抗菌藥耐藥性危險(xiǎn)評(píng)價(jià)、危險(xiǎn)管理策略等。其中微生物方面的食品安全評(píng)價(jià)程序包括：危害特點(diǎn)的論述、釋放評(píng)估、暴露評(píng)估、后果評(píng)估、總危險(xiǎn)評(píng)估以及根據(jù)總危險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果決定采取的管理措施(圖 2)。

圖2 定性耐藥性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序

2.2.5 VICH GL27 藥物批準(zhǔn)前要考察所有的屬于食品安全的相關(guān)信息,包括潛在的促進(jìn)食源性病原體耐藥性產(chǎn)生和蔓延的資料。因此,2004年4月27日,DHHS、FDA-CVM發(fā)布了 Guidance for Industry#144(VICH GL27)即“用于食品動(dòng)物的抗菌新獸藥耐藥性預(yù)審資料指南”[9]。該指南描述了食品動(dòng)物在擬使用條件下使用抗菌藥可能導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生的資料,分為“基本資料”和“附加資料”。基本資料是申報(bào)者要遞交的資料,包括抗菌藥種類,作用機(jī)制(抑菌和殺菌作用),活性譜,耐藥機(jī)制和遺傳機(jī)制,耐藥基因出現(xiàn)和轉(zhuǎn)移率,交叉耐藥的出現(xiàn),聯(lián)合耐藥的出現(xiàn)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)。附加資料是申報(bào)者可以選擇其中的幾項(xiàng)或全部,包括體外突變頻率研究,腸道內(nèi)的抗菌藥活性,其他動(dòng)物的研究和一些相關(guān)的文獻(xiàn)資料。

2.3 耐藥性監(jiān)測(cè) 為了解抗菌藥耐藥性的產(chǎn)生、威脅程度和耐藥性隨時(shí)間轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)等信息,1996年DHHS/FDA/CVM、DHHS/CDC、USDA(USDA/FSIS、USDA/ARS、USDA/APHIS)合作成立了國(guó)家抗菌藥耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(National Antimicrobial Resistance Monitoring System,NARMS)[10],主要對(duì)人、動(dòng)物、零售食品中分離的食物傳播病原體的耐藥性進(jìn)行監(jiān)測(cè),初步?jīng)Q定也將對(duì)動(dòng)物飼料成分進(jìn)行監(jiān)測(cè)。NARMS的主要目的是提供抗菌藥對(duì)腸道菌敏感性趨勢(shì)的描述性數(shù)據(jù);鑒別抗菌藥耐藥性在人類、動(dòng)物及肉品的提升情況;提供獸醫(yī)師及醫(yī)師及時(shí)的信息;提供不易獲得的腸道菌分離株,用于診斷方法的建立,發(fā)現(xiàn)新的耐藥基因和耐藥性產(chǎn)生的分子機(jī)制的研究;推廣正確用藥觀念以延長(zhǎng)核準(zhǔn)藥物的使用期限。

人類分離菌的檢測(cè)主要由 CDC下設(shè)的國(guó)家傳染病中心(NCID)負(fù)責(zé)。動(dòng)物樣本從健康的農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物、動(dòng)物臨床、屠宰場(chǎng)和加工廠獲得,健康動(dòng)物樣本主要由 USDA下設(shè)的動(dòng)植物健康檢驗(yàn)局(APHIS)和國(guó)家動(dòng)物健康檢測(cè)系統(tǒng)(NAHMS)提供,動(dòng)物臨床樣本主要由獸醫(yī)診斷實(shí)驗(yàn)室包括 USDA下設(shè)的國(guó)家獸醫(yī)服務(wù)實(shí)驗(yàn)室(National Veterinary Service Laboratory)分離,屠體樣本主要由聯(lián)邦監(jiān)測(cè)屠宰場(chǎng)提供,所有的動(dòng)物樣本都由位于喬治亞州亞特蘭大市的農(nóng)業(yè)研究局(USDA/ARS)內(nèi)設(shè)的 Russell研究中心負(fù)責(zé)進(jìn)行敏感性檢測(cè)。零售食品(主要包括牛肉、火雞、豬排、雞脯等)和動(dòng)物飼料中分離的腸道細(xì)菌由 CVM研究實(shí)驗(yàn)室(Office of Research Lab in Laurel,MD)進(jìn)行抗菌藥敏感性檢測(cè)(圖 3)。

NARMS動(dòng)物組監(jiān)測(cè)的細(xì)菌包括非鼠傷寒沙門(mén)氏菌、彎曲桿菌、大腸桿菌和腸球菌,監(jiān)測(cè)的動(dòng)物主要包括牛、豬、肉雞和火雞。NARMS每年根據(jù)具體情況來(lái)不斷調(diào)整監(jiān)測(cè)的抗菌藥種類,2006年對(duì) 9種抗菌藥進(jìn)行彎曲桿菌敏感性試驗(yàn),對(duì) 15種抗菌藥進(jìn)行沙門(mén)氏菌和大腸桿菌敏感性試驗(yàn),對(duì) 17種抗菌藥進(jìn)行腸球菌敏感性檢測(cè)。USDA/ARS每年都提供 NARMS總結(jié)報(bào)告,包括零售肉和動(dòng)物飼料的檢測(cè)結(jié)果報(bào)告,還要定期召開(kāi)公眾會(huì)議,報(bào)告監(jiān)測(cè)結(jié)果。為了在全球范圍內(nèi)共享耐藥性病原體的擴(kuò)散信息,NARMS也和其他國(guó)家的抗菌藥耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)合作,包括加拿大、丹麥、法國(guó)、荷蘭、挪威、瑞典、墨西哥,機(jī)構(gòu)間和機(jī)構(gòu)內(nèi)都已經(jīng)開(kāi)展了相關(guān)的流行病學(xué)和微生物學(xué)的研究。

圖3 美國(guó)現(xiàn)行的抗菌藥耐藥性檢測(cè)程序

2.4 風(fēng)險(xiǎn)分析模型 為了更好的評(píng)估動(dòng)物用抗菌藥對(duì)人類健康的影響,CVM建立了定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。第一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型是 1998-1999年FDA/CVM對(duì)由于消耗雞肉而引起的耐氟喹諾酮類的彎曲桿菌對(duì)人類健康影響的評(píng)估。根據(jù)食用雞肉而引起的耐氟喹諾酮(FQ)的彎曲桿菌感染的案例數(shù)和被耐氟喹諾酮的彎曲桿菌污染的雞肉的消耗量,用風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行評(píng)估。2000年10月18日公布了評(píng)估報(bào)告,包括五個(gè)方面：上報(bào)到衛(wèi)生部的彎曲桿菌案例數(shù)的評(píng)估,美國(guó)實(shí)際的彎曲桿菌案例數(shù)的評(píng)估,由于食用雞肉而引起的耐氟喹諾酮的彎曲桿菌感染的案例數(shù)的評(píng)估,被耐氟喹諾酮的彎曲桿菌污染的雞肉的消耗量的評(píng)估,最后用模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[11]。該模型可以預(yù)測(cè)未來(lái)家禽屠體中耐藥流行率、其他模型參數(shù)和對(duì)人類健康的影響,但是這個(gè)模型只是對(duì)由于消耗雞肉引起的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量化,對(duì)病原體從雞到其他食源性的擴(kuò)散影響并沒(méi)有進(jìn)行定量化。

第二個(gè)模型用來(lái)評(píng)價(jià)人類屎腸球菌對(duì)鏈陽(yáng)霉素(Streptogramin)的耐藥性和在食品動(dòng)物用鏈陽(yáng)霉素之間的關(guān)系來(lái)闡明耐藥因子的轉(zhuǎn)移。共殺素(奎奴普丁/達(dá)福普汀,Q/D)是用于人類的鏈陽(yáng)霉素,維吉霉素(Virginiamycin)是用于動(dòng)物的鏈陽(yáng)霉素,一些科學(xué)家認(rèn)為農(nóng)場(chǎng)用維吉霉素將引起人類對(duì)共殺素的耐藥。2000年FDA/CVM開(kāi)始對(duì)維吉霉素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,在 2004年11月23日,FDA/CVM公布了第一份風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果報(bào)告,該報(bào)告根據(jù) GFI#152的評(píng)估程序?qū)︽滉?yáng)霉素進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)價(jià)[12]。

2.5 頒布禁令 1997年8月20日起,由于耐藥性問(wèn)題 FDA禁止將 FQ和氨基糖苷類作為非限制性藥物使用[13];2003年禁止糖肽類抗菌藥在進(jìn)出口動(dòng)物源食品中使用;2005年9月12日起,由于恩氟沙星用于家禽感染可能導(dǎo)致人類彎曲桿菌耐藥性的增加,禁止恩氟沙星用于治療家禽細(xì)菌感染[14]。

2.6 慎用抗菌藥 美國(guó)獸藥協(xié)會(huì)成立了抗菌耐藥性指導(dǎo)委員會(huì),強(qiáng)調(diào)應(yīng)通過(guò)合理的飼養(yǎng)管理降低抗菌藥的使用量,通過(guò)合理使用抗菌藥降低耐藥性的產(chǎn)生和蔓延,并制定了《慎用抗菌藥治療原則》,用于指導(dǎo)獸醫(yī)人員治療牛、家禽、豬、馬、貓、狗、食用魚(yú)等的臨床用藥[15]。美國(guó)養(yǎng)豬、養(yǎng)牛、禽類病理學(xué)會(huì)還制定了養(yǎng)豬業(yè)、肉牛業(yè)、奶牛業(yè)、養(yǎng)禽業(yè)和食用魚(yú)慎用抗菌藥的宣傳材料。FDA為這些小冊(cè)子的制定、印刷、發(fā)放提供經(jīng)費(fèi),并把這些小冊(cè)子發(fā)放給獸醫(yī)人員、各獸醫(yī)協(xié)會(huì)和獸醫(yī)院校。

3 小結(jié)

控制抗菌藥耐藥性是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程,需要獸藥工業(yè)、飼料生產(chǎn)商、獸醫(yī)人員、畜禽飼養(yǎng)者、立法者和消費(fèi)者等全方位密切合作。我國(guó)對(duì)獸藥的管理還不完善,濫用抗菌藥現(xiàn)象很普遍,在獸醫(yī)領(lǐng)域至今也沒(méi)有建立國(guó)家耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng),因此,需要借鑒國(guó)外的管理經(jīng)驗(yàn),根據(jù)我國(guó)的具體情況,在全國(guó)開(kāi)展抗菌藥耐藥性監(jiān)測(cè)和動(dòng)物源耐藥菌對(duì)人類健康影響的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,并在新獸藥注冊(cè)審批時(shí)增加相關(guān)的耐藥性資料,最終有效地預(yù)防和控制耐藥性的產(chǎn)生和蔓延。

[1] Bacterial Epidemiology and Antimicrobial Resistance[DB/OL].http：//www.ars.usda.gov/main/site_main.htm?modecode=66120508.

[2] A Public Health Action Plan to Combat Antimicrobial Resistance[DB/OL].http：//www.cdc.gov/drugresistance/actionplan/aractionplan.pdf.

[3] Docket No.98D-0969.FederalRegister/Vol.63,No.222/Wednesday,November 18,1998/Notices,64094.

[4] Docket No.98D-1146.Federal Register/Vol.64,No.3/Wednesday,January 6,1999/Notices,887-888.

[5] A Proposed Framework for Evaluation and Assuring the Human Safety of the MicrobialEffects of Antimicrobial New Animal Drugs Intended for Use in Food-Producing Animals.

[6] Guideline No.78.Consideration of the Human Health Impact of the Microbial Effects of Antimicrobial New Animal Drugs Intended for Use in Food-Producing Animals.FDA/CVM.December 13,1999.

[7] A Discussion Document.An Approach for Establishing Thresholds in Association with the Use ofAntimicrobial Drugs in Food-Producing Animals.FDA Center for Veterinary Medicine December 19,2000.

[8] Guidance for Industry#152.Evaluating the Safety of Antimicrobial New Animal Drugs with Regard to Their Microbiological Effects on Bacteria of Human Health Concern.FDA/CVM.October 23,2003.

[9] Guidance for Industry#144.Pre-Approval Information for Registration of New Veterinary Medicinal Products for Food-Producing Animals with Respect to Antimicrobial Resistance VICH GL27.FDA/CVM.April 27,2004.

[10]National Antimicrobial Resistance Monitoring System[DB/OL].http：//www.fda.gov/cvm/narms_pg.html#Data.

[11]Human Health Impact of Fluoroquinolone ResistantCampylobacter Attributed to the Consumption of Chicken.FDA/CVM.October 18,2000.

[12]Risk Assessment of Streptogram in Resistance in Enterococcus faecium Attributable to the Use of Streptogram ins in Animals“Virginiamycin Risk Assessment”.November 23,2004.

[13]Docket No.97N-0172.Federal Register/Vol.62,No.99/May 22,1997/Notices,27944-27947.

[14]Docket No.2000N-1571.FederalRegister/Vol.70,No.146/Monday,August 1,2005/Notices,44105.

[15]American Veterinary Medical Association Guidelines.Judicious Therapeutic Use of Antimicrobials.May 2004.